Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Оглавление темы "Менделевские исключения. Импринтинг.":
1. Менделевские исключения. Исключения из правил Менделя.
2. Импринтинг. Геномный импринтинг. Эпигенетия. Изучение геномного импринтинга.
3. Пример импринтинга. Эффект импринтинга. Однородительская дисомия. Феноменология импринтинга.
4. Импринтированные гены человека. Болезни импринтинга. Предполагаемые болезни импринтинга у человека.
5. Синдром Прадера—Вилли. Причины синдрома прадера-вилли. Синдром Энжельмена. Причины синдрома энжельмана.

Синдром Прадера—Вилли. Причины синдрома прадера-вилли. Синдром Энжельмена. Причины синдрома энжельмана.

Наиболее убедительные данные получены при синдроме Прадера—Вилли (СПВ) и синдроме Энжельмена (СЭ), которые, имея существенно разные клинические проявления, в своей основе имеют сходные молекулярно-цитогенетические изменения.

Таблица 6.2. Корреляция генотип—фенотип при синдроме Энжельмена
Синдром Энжельмена. Причины синдрома энжельмана.
Таблица 6.3. Корреляция генотип—фенотип при синдроме Прадера—Вилли
Синдром Прадера—Вилли. Причины синдрома прадера-вилли

Наиболее частой причиной возникновения синдрома Прадера-Вилли и синдрома Энжельмана является протяженная (до 4 млн п.н.) делеция критического района 15(q11—ql3), которую находят у 70—75 % больных с этими синдромами.

Делецию при синдроме Прадера—Вилли обнаруживают на отцовской хромосоме 15, а при синдроме Энжельмана делеция той же области — на ее материнском гомологе.

Второй причиной возникновения синдрома Прадера-Вилли и синдрома Энжельмана оказалась однородительская дисомия, т.е. наследование обоих гомологов хромосомы 15 от одного из родителей. С помощью ДНК-маркеров региона делеции путем блотт-гибридизации по Саузерну, а также анализа метилирования было продемонстрировано различное родительское происхождение хромосомы 15: в первом случае отцовское, во втором — материнское.

Поскольку этот регион хромосомы 15 идентичен аналогичному региону хромосомы 2 мыши, для которого хорошо известен геномный импринтинг, исследования стали проводить в этом направлении.

Оказалось, что регион синдрома Прадера-Вилли активен на отцовской хромосоме (при наличии делеции на отцовской хромосоме или материнской однородительской дисомии отсутствуют отцовские гены) и не активен на материнской (рис. 6.3).

Синдром Прадера—Вилли. Причины синдрома прадера-вилли. Синдром Энжельмена. Причины синдрома энжельмана
Рис. 6.3. Механизмы возникновения синдромов Прадера—Вилли и Энжельмена через делецию участка хромосомы 15 или однороди-тельскую дисомию по хромосоме 15. СПВ — синдром Прадера—Вилли; СЭ — синдром Энжельмена; мат. — материнская хромосома; отц. — отцовская хромосома.

Из рис. 6.3 видно, что при синдроме Прадера—Вилли не экспрессируются отцовские гены, а при синдроме Энжельмана — материнские гены.

Материнская однородительская дисомия наблюдается в 25 % случаев синдрома Прадера-Вилли, а отцовская однородительская дисомия становится причиной возникновения синдрома Энжельмана в 3—5 % случаев.

В последние годы появились сообщения еще об одной причине развития этих синдромов у пациентов, у которых не было найдено ни типичных делеций, ни однородительской дисомии, но зато в семьях таких больных встречались повторные случаи синдрома.

В ходе исследования в проксимальном участке хромосомы 15 были обнаружены противоположно импринтированные гены — кандидаты синдрома Прадера-Вилли и синдрома Энжельмана, соответственно SNRPN и UBE3A, в которых выявили мутации.

Ген SNRPN кодирует полипептид N малого ядерного рибонуклеопротеина, активно экспрессируется исключительно на отцовской хромосоме 15 и репрессирован на материнском гомологе, т.е. мутации в этом гене вовлечены в патогенез синдрома Прадера-Вилли.

Критический регион для синдрома Энжельмана расположен дистальнее (локус D15S10), который экспрессируется только в материнских хромосомах.

Предполагают, что мутации при синдроме Энжельмана есть в гене UBE3A, кодирующем убиквитинлигазный белок ЗА. Экспрессия этого белка выявлена во всех тканях человека, причем в ряде структур мозга ген UBE3A активен лишь на материнской хромосоме.

Дефицит материнской копии этого гена в клетках Пуркинье (грушевидных невроцитах мозжечка) и нейронах гиппокампа может, по-видимому, объяснить клиническую картину синдромf Энжельмана (умственная отсталость, атаксия, тремор и др.). Таким образом, в районе хромосомы 15(qll—ql3) имеются близко расположенные, но противоположно импринтированные локусы, отвечающие за возникновение этих двух синдромов.

Эта область хромосомы 15 чрезвычайно существенна для нормальной переустановки геномного импринтинга. Она названа центром импринтинга (1С). Мутации в данной области приводят к ошибкам импринтинга, т.е. теряется способность стирать отпечаток предшествующего поколения. Так, если в сперматогенезе отца не происходит замены «женского» имп-ринта на «мужской» на его материнской хромосоме, то в следующем поколении возникнет состояние, аналогичное материнской однородительской дисомии, которое будет сопровождаться фенотипом синдрома Прадера-Вилли.

Нарушение установления «женского» эпигенотипа на отцовских хромосомах в овогенезе матери приведет к развитию синдрома Энжельмана у потомства.

Повторный риск для трех групп семей при синдроме Прадера-Вилли и синдроме Энжельмана будет существенно различаться. Так, при делециях он будет ниже 1 %, при ОРД риск также низкий, но в этом случае нужно учитывать возраст матери, который может увеличивать риск. При мутациях в центре импринтинга повторный риск будет существенно выше не только для родителей больного, но и ближайших родственников.

- Вернуться в оглавление раздела "Генетика. Медицинская генетика."