Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Факторы метаболического окружения в молекулярной онкологии

Активация факторов роста и гормонов, таких, как VEGF, тимидинфосфорилазы тромбоцитарного фактора роста эндотелиальных клеток (PDGF ТР) и эритропоетина, приводит к пролиферации эндотелиальных клеток, повышенной продукции эритроцитов и способствует восстановлению доступности кислорода. Экспрессия рецептора VEGF также индуцируется в эндотелиальных клетках при гипоксических условиях. Индукция мессен-джер-молекулы синтазы оксида азота при гипоксии рассматривается как механизм стимуляции вазодилатации, которая приводит к усилению кровотока.

В качестве адаптационной реакции на истощение кислорода клетки требуют переключения продукции АТФ в реакциях окислительного фосфорилирования на анаэробный гликолиз, что сопровождается увеличением при гипоксии активности гликолитических ферментов, таких, как фосфоглицераткиназа и пируваткиназа, а также индукцией экспрессии белка-транспортера глюкозы.

При гипоксии индуцируются некоторые гены и их продукты, участвующие в регуляции клеточной выживаемости и пролиферации, в том числе c-jun, p27fcJpf, p2falf, инсулиноподобный фактор роста-2 (IGF-2), белки 1 и 3, связывающие IGF (IGFBP-1 и IGFBP-3), трансформирующий фактор роста-р (TGF-p), плацентарный фактор роста (PIGF), рецептор урокиназы, тирозингидроксилаза.

Регуляция экспрессии генов при гипоксии осуществляется через многие механизмы, включающие транскрипцию, стабилизацию мРНК, трансляцию и посттрасляционную модификацию. Экспрессия VEGF на определенном уровне частично контролируется гипоксией, включая увеличенную транскрипцию, инициированную транскрипционным фактором HIF-1, повышение стабильности коммуникации при ассоциации с РНК-связываю-щим белком HuR и увеличении продукции белка-шаперона ORP150.

факторы метаболического окружения

В клетках, находящихся в условиях гипоксии, активируется экспрессия ряда транскрипционных факторов, в том числе HIF-1, р53, АР-1, С-ЕВРра, Egr-l и NFkB. Наиболее важным в этой группе является HIF-1, который индуцирует экспрессию более 70 известных генов, в том числе ЕРО, EGF 7, NOS2, Fltl, GLUT-1, GLUT-3, РК-М и IGF-2. Транскрипция HIF-1-реакционных генов стимулируется связыванием HIF-1 и других активаторов транскрипции с гипоксия-реакционным элементом (HRE) в гене-промоторе.

Сравнительно недавно обнаружена целая группа индуцируемых гипоксией генов, кодирующих ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1), белок 3, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-3), эндотелин-2, белок, относящийся к рецептору липопротеинов низкой плотности (LBP), ВСL2-взаимодействующий киллер (BIK), фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF), матриксную металлопротеиназу 13 (ММР-13), фактор роста фибробластов 3 (FGF-3), GADD15 и VEGF.

В опытах in vitro установлена способность гипоксии активировать транскрипцию протоонкогена МЕТ, что приводило к повышению уровня белка met, способствовавшего усилению инвазивных свойств клеток. Показано, что c-met гиперэкспрессирован в гипоксических участках ряда экспериментальных опухолей. Гипоксия активирует также транскрипцию протоонкогена МЕТ и гиперэкспрессию тирозинкиназы Met, которая сенсибилизирует клетки к ростстимулирующим эффектам фактора роста гепатоцитов. Ингибирование экспрессии Met предотвращает инвазивный рост, индуцированный гипоксией.

Обнаружено также, что в условиях гипоксии подавляется экспрессия генов репарации двойных разрывов ДНК как в нормальных, так и в опухолевых клетках. Подавление функционирования основных путей репарации ДНК при гипоксии может, с одной стороны, способствовать гибели клеток, а с другой — усиливая нестабильность генома в гипоксических клетках, «запускать» опухолевую прогрессию.

Рассмотрим в общих чертах действие гипоксии на экспрессию наиболее изученных генов, имеющих отношение к факторам транскрипции, факторам роста, онкопротеинам и гликолитическим ферментам, функционирование которых представляет клинический интерес, воспользовавшись данными ряда обзорных статей.

- Читать далее "Транскрипционный фактор HIF-1a и его роль в росте опухоли"

Оглавление темы "Генетические маркеры роста опухоли":
1. Биоэнергетика опухоли и распространение содержания АТФ
2. Контроль экспрессии генов в молекулярной онкологии
3. Факторы метаболического окружения в молекулярной онкологии
4. Транскрипционный фактор HIF-1a и его роль в росте опухоли
5. Супрессор опухоли ТР53 и фактор роста эндотелия сосудов