Генетика

Внеклеточные стимулы, влияющие на экспрессию и регуляцию генов, опосредуются различными внутриклеточными сигнальными каскадами. Один из наиболее изученных сигнальных путей — митогенный каскад Ras/Raf/MEK/ERK, взаимодействующий с факторами роста и факторами, индуцирующими клеточную дифференцировку, такими, как эпидермальный фактор роста и тромбоцитарный фактор роста.

Подавляющими мишенями этого каскада являются хорошо изученные транскрипционные факторы — АР-1, CREP и Elk. Идентифицирован также параллельный каскад киназ, который частично реагирует на различные виды клеточного стресса: тепловой шок, ультрафиолетовое облучение, ионизирующую радиацию, осмотический шок. Однако эти каскады реагируют и на цитокины воспаления — интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли-а.
Составляющими этик каскадов являются киназы стрессактивированного белка (SAPK, называемого также c-jun N-терминальная киназа, JNK) и киназа р38.

Так как гипоксия представляет собой типичный стрессорный фактор для быстро пролиферирующих опухолевых клеток, важно было определить, может ли гипоксия индуцировать активацию JNK/SAPK и/или р38 в опухолях. Было обнаружено, что при гипоксии и состоянии гипоксия—реоксигенация активируются члены семейства MAP сигнальных киназ.

Гипоксия активировала JNK/SAPK и р38 киназы в клетках плоскоклеточного рака человека in vitro. Активация вела далее к фосфорилированию—активации фактора транскрипции ATF-2. Показано также, что стресс-ассоциированная протеинкиназа JNK/SAPK активировалась при гипоксии в клетках низкоагрессивной меланомы. В клетках последней имела место строгая, зависящая от гипоксии индуцибельность, тогда как в клетках высокоагрессивной меланомы она была менее выражена.

Таким образом, четко показано, что гипоксия — это мощный «триггер» изменения экспрессии многих генов. HIF-1 рассматривают как основной регулятор, который интегрирует пути, регулирующие физиологическую реакцию клетки на различные уровни гипоксии. HIF-1 контролируется белком VHL с помощью протеолиза. HIF-1 контролирует значительное количество генов-мишеней, включая гены, вовлеченные в энергетический метаболизм (транспортеры глюкозы, ферменты гликолиза), ангиогенез (VEGF), и ген поверхностной трансмембранной ангидразы угольной кислоты (СА9).

Активация этик генов ассоциируется с измененной и скомпрометированной микросредой опухоли, характеризующейся низким напряжением кислорода, высоким гидростатическим давлением и кислым внеклеточным рН. Гипоксия стимулирует рост р53-мутантных сублиний в опухолях при уменьшении апоптоза в клетках с потерей гена-супрессора опухоли Р53 или при гиперэкспрессии белка-ингибитора апоптоза bcl-2.

Интересны также данные о возможных механизмах связи между гипоксией и метастазированием в контексте давно дискутируемой проблемы «мишенного» метастазирования многих злокачественных опухолей. Высказано предположение, что одной из причин того, что гипоксия является пусковым фактором метастазирования, может быть то обстоятельство, что опухолевые клетки в условиях кислородного голодания начинают искать выход из неблагоприятных для них условий и находят новые места в организме, где могут продолжать пролиферировать.

Сравнительно недавно P. Staller и соавт. обнаружили, что ген, названный CXCR4, активируется в отсутствие кислорода, и эта активация является причиной миграции опухолевых клеток и нахождения ими нового, благоприятного для жизнедеятельности места, где они формируют метастазы.

- Читать далее "Гены опухоли индуцируемые гипоксией"