Как отмечено было ранее, в онкологических исследованиях все еще недостаточно внимания уделяется выполнению работ в системе in vivo, хотя только они способны дать наиболее полную и точную картину того, что происходит в опухоли и в организме-опухоленосителе. Эта методологическая проблема не нова, периодически к ней возвращаются, но возможность точного манипулирования конкретными молекулами и их связующими звеньями как бы завораживает исследователей, забывающих подчас о весьма прозаических вопросах. Еще в 1995 г. R.S. Кеrbel писал, что доминирующая роль, которую молекулярная биология играет почти во всех медицинских исследовательских дисциплинах, включая онкологию, имеет очевидную положительную сторону, но есть и негативная сторона.

Позитивную сторону представляют заметные достижения, дающие возможность понять генетические основы возникновения опухоли и разработать способы влияния на клеточный цикл, сигнальную трансдукцию и другие механизмы жизнедеятельности клетки при этом заболевании. Негативную сторону представляет растущая тенденция онкологов становиться на путь некоторого упрощения подхода к разрешению комплекса биологических проблем, связанных со злокачественным ростом.

Например, несмотря на то, что большое количество опухолей растет как солидные опухоли со значительной компонентой нормальных клеток хозяина, современные исследования биологии рака продолжают быть зависимыми от применения систем монослойных клеточных культур, которые довольно просто «проваливают» обобщение некоторых наиболее фундаментальных биологических аспектов опухолевого роста. В большинстве случаев это препятствует нашим возможностям переносить существующие результаты фундаментальных работ в клинику и подчас может искажать некоторые понятия, лежащие в основе биологии злокачественного роста и стратегии лечения онкологических больных.

В действительности имеет место критическое влияние многих факторов микроокружения хозяина на рост опухоли и метастазирование, являющееся основной причиной неудовлетворительных результатов лечения. Например, мутантный онкоген ras может влиять на развитие солидных опухолей не только прямым путем, изменяя пролиферацию и рост клеток, но и опосредованно, модифицируя экспрессию VEGF.

Показателен и такой пример. Обнаружена различная регуляция гена множественной лекарственной резистентности mdr-1 в опухолевых клетках в зависимости от органного микроокружения, в котором клетки растут. Так, клетки рака толстой кишки СТ-26, полученные из метастазов в легкие, имеют увеличенную резистентность к доксорубицину по сравнению с СТ-26 клетками, полученными из опухолей, растущих подкожно. Установлено, что причиной этих различий является более высокий уровень экспрессии Р-гликопротеина в микроокружении легкого по сравнению с «эктопическим» окружением в подкожной клетчатке.

Необходимо также учитывать влияние внутриопухолевых стромальных фибробластов и других клеточных элементов стромы, обладающих способностью секретировать матриксные металлопротеиназы, одна из функций которых состоит в усилении ангиогенеза. Известны эндогенные ингибиторы ангиогенеза, представляющие собой фрагменты больших макромолекул, таких, как пролактин, тромбоспондин, плазминоген, фактор тромбоцитов, эпидермальный фактор роста, которые могут быть ответственны за некоторые аспекты «молчания» микрометастатических узелков в висцеральных органах. Самое главное при этом то, что все эти клетки и факторы тесно взаимодействуют, в основе чего лежат принципы обратной связи и целесообразности, количественные характеристики которых практически невозможно воспроизвести в модельных экспериментах или в опытах с культурами клеток.

Следует заметить, что еще раньше на несоответствие результатов, полученных в опытах in vitro, процессам, которые имеют место в организме, указывал C.J. Masters. Он писал, что исследования клеточной регуляции создают проблему, выражающуюся в том, что повышение аналитической точности опыта, достигаемое применением очищенных реагентов, подчас ставит вопрос о физиологической правдоподобности получаемых результатов. Это приводит к тому, что некоторые классические концепции контроля клеточного метаболизма требуют перепроверки в свете реальностей микроокружения клеток.

- Возвращение в раздел "Генетика"