Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Гипоксия опухоли и ее метастазирование

Влияние гипоксии на метастазирование может иметь два объяснения: а) острая гипоксия усиливает мутации и оказывает селекционное давление, способствующее появлению более агрессивных клеточных вариантов; б) стресс, ассоциированный с острой гипоксией, индуцирует эпигенетические изменения, которые повышают способность клеток образовывать жизнеспособные метастазы. Приведенные результаты указывают на важность создания диагностического метода, способного оценивать не только общую, хроническую, гипоксию, но и временные изменения оксигенации опухолевой ткани, так как эти два вида гипоксии могут по-разному влиять на исход заболевания.

В проблеме гипоксия и опухолевый рост имеет место определенный парадокс: с одной стороны, гипоксия как неблагоприятный фактор для клеток и тканей должна стимулировать апоптоз и элиминировать погибающие клетки, с другой, — как следует из многочисленных наблюдений, гипоксия стимулирует опухолевую прогрессию. T.G. Graeber и соавт. показали, что низкий уровень кислорода вызывает апоптоз, зависящий от содержания в клетках белка р53 дикого типа, в минимально трансформированных фибробластах мышиного эмбриона. Используя эти клетки, которые росли в виде солидных опухолей у иммуно-дефицитных мышей, авторы нашли участки апоптотических клеток, находящихся рядом с гипоксическими очагами в опухолях, которые происходили из клеток с диким типом р53.

В опухолях, происходящих из р53-отрицательных клеток, очагов клеток с признаками апоптоза было значительно меньше, и они располагались рядом с гипоксическими участками. Эти наблюдения представили доказательства того, что гипоксия путем селекции мутантного гена Р53 может способствовать формированию в опухоли более агрессивного фенотипа. Показано также, что гипоксия опухоли может быть прямой причиной мутации р53. Данные клинических исследований подтверждают это заключение. В частности, в работах с саркомами мягких тканей и карциномой шейки матки показано, что гипоксия — независимый и высокоинформативный прогностический фактор склонности опухоли к метастазированию. Гипоксия опухоли активирует опухолевую прогрессию и путем промоции ангиогенеза благодаря индукции проангиогенных белков, в частности VEGF.

Следует отметить также, что в индукции VEGF принимает участие и ацидоз опухолевой ткани, причем независимо от гипоксии, что наблюдали D. Fukumura и соавт. в опухолях головного мозга in vivo.

метастаз опухоли

A.J. Giaccia и соавт. предложили модель эволюции агрессивных опухолей, согласно которой гипоксия оказывает на опухоли особое влияние, способствующее отбору клеток (selective pressure), что приводит к экспансии популяций трансформированных клеток со сниженным или потерянным апоптотическим потенциалом. Клетки, не имеющие апоптотической программы, могут получать преимущества в выживаемости перед другими клетками, когда они подвергаются эндогенному стрессу, например гипоксии, или экзогенному, индуцированному различными факторами, например ионизирующей радиацией. Это преимущество опухолевых клеток выживать при неблагоприятных условиях может быть важной детерминантой усиления опухолевой прогрессии через увеличенную экспрессию проангиогенных факторов роста или усиления метастатического потенциала.

Кроме того, изменения в оксигенации опухоли могут не только вызвать временные фенотипические изменения, которые приводят к резистентности к противоопухолевым воздействиям, таким, как лучевая терапия, но и обусловить изменения генотипа опухолевых клеток, что способствует усилению опухолевой прогрессии.

При местнораспространенном раке шейки матки изменения оксигенации опухоли являются независимым прогностическим фактором, позволяющим оценить безрецидивную выживаемость и местный контроль. При исследовании опухолей головы и шеи и сарком мягких тканей установлено, что у больных с гипоксическими опухолями, которых лечили облучением и/или химиотерапией, частота развития метастазов была выше, чем у больных с хорошо оксигенированными новообразованиями. Изучение оксигенации опухоли позволяет также прогнозировать течение заболевания у больных, которых лечили только хирургическим методом. На этом основании можно предположить, что гипоксия опухоли не только делает клетки более резистентными к терапевтическим агентам, но и усиливает их агрессивность.

Одним из возможных объяснений влияния дефицита кислорода на агрессивность опухоли может быть модуляция апоптоза. В экспериментальных опухолях гипоксия обеспечивает селективное давление на опухолевые клетки, способствуя формированию популяции опухолевых клеток с уменьшенной апоптотической чувствительностью не только к гипоксии, но и к противоопухолевым агентам. Трансформированные клетки с мутациями в апоптотической программе вследствие инактивации гена супрессора опухоли Р53 или гиперэкспрессии антиапоптотических генов, таких, как BCL-2, будут иметь преимущества выживания в гипоксических условиях.

- Читать далее "Влияние гипоксии на клетки шейки матки инфицированные вирусом простого герпеса"

Оглавление темы "Взаимосвязь гипоксии опухоли и ее метастазирования":
1. Гипоксия опухоли и ее метастазирование
2. Влияние гипоксии на клетки шейки матки инфицированные вирусом простого герпеса
3. Роль HIF-1 при опухолевой прогрессии во время гипоксии
4. Разновидности и типы гипоксии опухолевой ткани во время метастазирования
5. Интенсивность метастазирования различных опухолей при гипоксии