Интересные данные получены при изучении реакции клеток шейки матки человека, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ — HPV), на гипоксию. Было показано, что гипоксия влияет на злокачественную прогрессию рака шейки матки. Так как инфекция ВПЧ строго ассоциируется с возникновением неоплазий шейки матки, изучали взаимоотношение между гипоксией и апоптозом в эпителиальных клетках шейки матки человека, экспрессирующих высокорисковый онкобелок ВПЧ 16-го типа.

Оказалось, что in vitro гипоксия стимулировала как индукцию р53, так и апоптоз в первичных эпителиальных клетках шейки матки, инфицированных генами ВПЧ Е6 и Е7. В противоположность этому фибробласты, инфицированные Е6 и Е7, не подвергались апоптозу, когда находились в условиях гипоксии, но прекращали при этом свой рост. Таким образом, клетки эпителия шейки матки, инфицированные ВПЧ, реагировали на гипоксию совсем иначе, чем фибробласты, которые обычно ВПЧ не инфицируются.

Клетки плоскоклеточной карциномы шейки матки в основном менее чувствительны к апоптозу, индуцированному гипоксией, показывая, что эти клеточные линии имеют приобретенные генетические изменения, которые снижают их чувствительность к апоптозу.

Полученные данные могут быть рассмотрены в качестве доказательства роли опосредованной гипоксией селекции клеток с уменьшенным апоптотическим потенциалом в прогрессии опухолей человека. Кроме того, они также позволяют объяснить, почему опухоли шейки матки, характеризующиеся низким р02, более агрессивны и потенциально более резистентны к химиотерапии.

Обобщая результаты, полученные при работе с новообразованиями грызунов и человека, можно заключить, что гипоксия опухоли действует в качестве своеобразного селекционного фактора давления на опухоль, приводя к выживанию популяции трансформированных клеток с уменьшенной апоптотической чувствительностью к химиотерапевтическим агентам.

При этом остается открытым вопрос — будут ли погибать клетки путем апоптоза или приостанавливать свой рост, реагируя на гипоксическое окружение? Одним из ключевых событий здесь является дисрегуляция экспрессии онкогенов-промоторов роста, таких, как туе, ген аденовируса Е1А или ген человеческого вируса папилломы Е7. Хотя гипоксия увеличивает биологическую активность Р53, имеются данные о том, что экспрессия известных мишеней р53 — Р21, gadd45, BAX и Fas — не активирована при гипоксии.

Кроме того, клеточные линии, которые имеют «нокаутные гены»-мишени Р53, участвующие в регуляции смерти клеток, чувствительны к индуцированному гипоксией апоптозу, как и их «дикие» прототипы. Хотя ген Р53 не стимулирует экспрессию генов при гипоксии, в клетках, находящихся в условиях гипоксии, повышается способность р53 подавлять экспрессию определенных генов-мишеней. Таким образом, гипоксия согласуется с модельной системой, которая позволяет по-новому рассмотреть механизмы регуляции генов и апоптоза белком р53 и предположить наличие потребности в индуцированной гипоксией экспрессии генов для роста опухоли.

Подобные механизмы рассматривались М. Hoeckel и соавт., которые выделили среди опухолей шейки матки человека подгруппу новообразований с низким апоптотическим индексом, несмотря на наличие в них глубокой гипоксии. В этих гипоксических низкоапоптотических опухолях выявлена высокая вероятность лимфогенного метастазирования и возникновения рецидива, несмотря на адъювантную терапию с облучением или химиотерапией. Таким образом, результаты клинических наблюдений подтверждают гипотезу, согласно которой селекция неопластических клеток с фенотипом апоптоз-нечувствительных в гипоксическом микроокружении является важным механизмом злокачественной прогрессии солидных опухолей.

- Читать далее "Роль HIF-1 при опухолевой прогрессии во время гипоксии"