Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Роль HIF-1 при опухолевой прогрессии во время гипоксии

С учетом хорошо известного факта, что одну из центральных ролей в реакции клетки на гипоксию играет HIF-1, рассмотрим его возможное отношение к опухолевой прогрессии. Интересны доказательства прямого участия HIF-1 в этом процессе, представленные G.L. Semenza:

• HIF-1 контролирует экспрессию продуктов генов, которые стимулируют ангиогенез и гликолиз и усиливают тем самым метаболическую адаптацию к гипоксии;
• в мышиных ксенотрансплантатах рост опухоли и ангиогенез ингибируются при потере активности HIF-1 и стимулируются при гиперэкспрессии HIF-la;
• иммуногистохимический анализ опухолей человека показывает, что HIF-la гиперэкспрессируется в большинстве опухолей и что уровень экспрессии коррелирует со степенью диффе-ренцировки клеток, ангиогенезом и выживаемостью;
• генетические изменения в генах-супрессорах опухоли и онкогенах в дополнение к внутриопухолевои гипоксии индуцируют активность HIF-1.

HIF-1 и рост опухоли

Обобщенная, хотя и несколько упрощенная, схема, отражающая два пути, по которым могут идти сигналы от HIF-la, гиперэкспрессирующегося в ответ на гипоксию показана на картинке. Она отражает основной парадокс гипоксии, заключающийся в том, что, с одной стороны, клетки, оказывающиеся в условиях нехватки кислорода, погибают через механизм апоптоза и/или некроза, а с другой — через активацию путей ангиогенеза и гликолиза клетки могут адаптироваться и выжить при дефицитной оксигенации. Предметом дискуссии при этом является вопрос о про- и антиапоптотической роли гипоксии.

Унифицированные механизмы, объединяющие гипоксию и апоптоз, все еще не ясны, что связано частично с неуловимым соотношением про- и антиапоптотической способностей HIF-1, но его участие в формировании реакции клеток на гипоксию вряд ли подлежит сомнению. Для понимания упомянутых разнонаправленных функций HIF-1 важным является его взаимодействие с проапоптотическим фактором транскрипции р53, который индуцируется гипоксией. Важно также учитывать, что путь, по которому гипоксия и HIF-1 приводят клетки к гибели, функционирует в нормальных тканях, но практически не работает в опухолевых, что является основой позитивной роли гипоксии в опухолевой прогрессии.

Существуют, вероятно, и другие механизмы влияния HIF на опухолевую прогрессию. Недавно было показано, что экспрессия лизилоксидазы (ЛОК), медьзависимого фермента, действующего в клетке и вне клетки, регулируется HIF и ассоциируется с гипоксией в опухолях молочной железы и опухолях головы и шеи человека. У больных с высоким уровнем экспрессии ЛОК в опухолевых клетках были плохие показатели выживаемости. Ингибирование ЛОК приводило к торможению метастазирования у мышей с ортотопически растущими опухолями молочной железы. Показано также, что ЛОК участвует в индуцированном гипоксией метастазировании, стимулируя и поддерживая пролиферацию опухолевых клеток в месте их оседания в отдаленных органах, где формируется метастатический узел.

- Читать далее "Разновидности и типы гипоксии опухолевой ткани во время метастазирования"

Оглавление темы "Взаимосвязь гипоксии опухоли и ее метастазирования":
1. Гипоксия опухоли и ее метастазирование
2. Влияние гипоксии на клетки шейки матки инфицированные вирусом простого герпеса
3. Роль HIF-1 при опухолевой прогрессии во время гипоксии
4. Разновидности и типы гипоксии опухолевой ткани во время метастазирования
5. Интенсивность метастазирования различных опухолей при гипоксии