Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Теория инвазивной опухоли. Роль ацидоза в инвазии опухоли

К. Smallbone и соавт. на протяжении нескольких лет разрабатывают теорию формирования инвазивной опухоли, в которой гипоксии и гликолизу отводятся важные места. Авторы предполагают, что развитие гипоксии инициирует последовательность событий, состоящих из адаптации клеток к низкому уровню оксигенации путем усиления гликолиза, приводящего к подкислению клеточного окружения благодаря анаэробному превращению глюкозы и последующему приспособлению клеток уже к повышенной кислотности, которая «токсична» для клеток.

Важно отметить, что постоянное нахождение окружающей нормальной ткани рядом с «кислым» микроокружением вызывает гибель нормальных клеток путем апоптоза или некроза, индуцированную коллапсом трансмембранного градиента ионов водорода, и деградацию внеклеточного матрикса за счет активации катепсина В и других протеолитических ферментов. В опухолевых клетках при этом формируется резистентность к индуцированной кислой средой токсичности, что позволяет им выживать и пролиферировать при низком рН микроокружения. В динамике формирования злокачественной опухоли, включая и приобретение ею способности к инвазии, усиление аэробного гликолиза занимает, по мнению авторов, одно из центральных мест.

Развивая гипотезу кислотоопосредованной опухолевой инвазии, R.A. Gatenby и соавт. предложили схему образования опухоли и ее прогрессии, включающую следующие события:

инвазии опухоли

1. Усиленный гликолиз в опухолях изменяет микроокружение существенно снижая внутриопухолевый рНе (внеклеточный) — феномен, наблюдаемый в эксперименте.
2. Ионы водорода, продуцируемые опухолью, диффундируют вдоль градиентов концентрации в окружающие нормальные ткани.
3. Подкисление внеклеточного перитуморального окружения служит преимуществом для опухоли, так как: а) индуцирует гибель нормальных клеток благодаря некрозу или каспазаопосредованной активации р53-зависимого апоптотического пути; гибель нормальных клеток способствует образованию пространства, в котором опухолевые клетки могут пролиферировать; б) внеклеточный ацидоз способствует ангиогенезу через кислотоиндуцированную реализацию VEGF и IL-8; в) ацидоз непрямо усиливает деградацию внеклеточного матрикса, «отдавая приказ» окружающим нормальным клеткам (фибробластам и макрофагам) продуцировать протеолитические ферменты, такие, как катепсин В, и усиливать лизосомный рециклинг; г) ацидоз ингибирует иммунные реакции организма на опухолевые антигены.

R.A. Gatenby и соавт. полагают, что адаптация опухолевых клеток к гипоксии и ацидозу может быть ключевым событием перехода от рака in situ к инвазивному раку.
До сих пор неясны механизмы, лежащие в основе формирования гликолитического фенотипа. Некоторые исследователи полагают, что этот фенотип появляется первично как эволюционная адаптация к локальной гипоксии опухоли, тогда как другие придерживаются гипотезы, согласно которой он возникает благодаря клеточному подщелачиванию, развивающемуся очень рано при неопластической трансформации. В этом плане интересна опубликованная в 1974 г. работа Н. Rubin и D. Fodge, которые впервые показали, что клеточное подщелачи-вание, индуцированное вирусом полиомы или другими агентами, стимулирует гликолиз, прямо активируя его ключевой фермент — фосфофруктокиназу, т. е. реализуя феномен, предшествующий началу синтеза ДНК. Хорошо известно, что в опухолях человека повышена активность ферментов гликолиза, в том числе регуляторных — гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы, а также усилена экспрессия генов, кодирующих гликолитические ферменты.

- Читать далее "Гликолитический фенотип инвазивной опухоли"

Оглавление темы "Причины опухолевой инвазии":
1. Предметастатическая ниша опухоли при метастазировании
2. Гликолиз и опухолевая прогрессия. Гликолиз как причина метастазирования
3. Теория инвазивной опухоли. Роль ацидоза в инвазии опухоли
4. Гликолитический фенотип инвазивной опухоли
5. Онкогены опухоли как причина формирования гликолитического фенотипа бластомы