Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Онкогены опухоли как причина формирования гликолитического фенотипа бластомы

В последнее время появились работы, авторы которых с помощью современных молекулярных технологий пытаются установить регуляторные связи между изменениями генома опухолевых клеток и гликолитическим фенотипом последних. Получаемые результаты интересны и важны как для понимания механизмов формирования специфического метаболизма опухоли, так и для поиска маркеров опухолевой прогрессии. Сравнительно недавно удалось установить, что гликолитическое репрограм-мирование метаболизма опухоли может быть объяснено комбинированным действием гена с-тус и гена, кодирующего HIF-la.

Установлено также, что активация онкогена Akt имеет существенное значение для переключения опухолевых клеток на путь аэробного гликолиза. Показано прямое влияние Akt на метаболизм глюкозы в трансформированных клетках, в частности обнаружена стимуляция гликолиза, коррелировавшая с агрессивностью клеток in vivo. Akt находится в синергизме с антиапопто-тическим онкогеном Вс1-хъ что предполагает наличие у Akt дополнительных функций, влияющих на биологические характеристики трансформированных клеток.

Данные, полученные R.L. Elstrom и соавт., позволяют предположить, что активация онкогена Akt имеет существенное значение для стимуляции переключения гликолиза на аэробный путь, характерный для опухолевых клеток, и что активность Akt формирует у них зависимость от аэробного гликолиза, призванного поддерживать рост опухоли. Активация пути PI3K/Akt, превалирующего во многих типах злокачественных опухолей, в определенной степени может служить универсальным объяснением характерного метаболизма опухолевой клетки. Примечательно, что HIF, причастный, как известно, к усилению метаболизма глюкозы в опухолевых клетках, может активироваться сигнальными путями, включающими путь PI3K/Akt, хотя эти данные противоречивы. В целом можно заключить, что экспрессия онкогена Akt существенна для усиления автономной опухолевой клеткой аэробного гликолиза, являющегося важным звеном выживания опухоли в организме.

W. Assaily и S. Benchimol приводят данные, позволяющие рассмотреть участие нового игрока в клеточном метаболизме, в частности белка р53. Известно, что аэробное дыхание скомпрометировано в клетках, в которых отсутствует функциональный р53. Показано, что уровень усвоения кислорода ниже в митохондриях печени р53-дефицитных мышей по сравнению с таковым у мышей с диким типом р53. Потеря р53 приводит к метаболическому сдвигу аэробного дыхания в сторону продукции АТФ гликолитическим путем. Исследования S. Matoba и соавт. возрождают идею о том, что повышенный аэробный гликолиз — результат опухолеспецифических мутаций, например гена р53, модулирующих окислительное фосфорилирование.

Имеются данные о том, что аэробный гликолиз опухолей поддерживается, по крайне мере частично, благодаря активации онкогенов и потере супрессоров опухолевого роста, которые дополнительно усиливают стабилизацию HIF через адаптивную реакцию гипоксического микроокружения или через пути, стабилизирующие HIF при негипоксических условиях. Установлено, что онкоген туе, активированный во многих опухолях человека, вовлечен в прямую активацию аэробного гликолиза; онкоген Src способен увеличивать in vivo экспрессию HIF-1 при негипоксических условиях; активация онкогенов, таких, как АКТ, МУС и RAS, вместе со стабилизацией HIF может усиливать аэробный гликолиз опухолевых клеток, что сопровождается ослаблением митохондриальной функции. Активация аэробного гликолиза освобождает опухолевые клетки от кислородной зависимости для синтеза АТФ, что очень выгодно в гипоксическом опухолевом микроокружении. Исходя из этого, эффект Варбурга может быть рассмотрен как «позитивный модификатор опухолевого роста», при этом он может быть не причиной, а скорее фактором, способствующим опухолевой прогрессии.

При активном гликолизе естественно ожидать образования в опухоли большого количества лактата, который будет задерживаться в ее ткани из-за дефектного кровотока. Увеличение содержания лактата в опухоли обнаружили еще C.F. Cori и G.F. Cori и М. Reiss и A. Hochwald, впервые описавшие этот феномен. Важно также наблюдение, что после введения глюкозы мышам с опухолями концентрация лактата в печени не изменялась, тогда как в опухоли возрастала. Повышение содержания лактата в опухоли, естественно, должно приводить к изменению кислотности опухолевой ткани, в частности к снижению величины внеклеточного рН.

- Возвращение в раздел "Современная медицина"

Оглавление темы "Причины опухолевой инвазии":
1. Предметастатическая ниша опухоли при метастазировании
2. Гликолиз и опухолевая прогрессия. Гликолиз как причина метастазирования
3. Теория инвазивной опухоли. Роль ацидоза в инвазии опухоли
4. Гликолитический фенотип инвазивной опухоли
5. Онкогены опухоли как причина формирования гликолитического фенотипа бластомы