R.A. Cardone приводит данные, позволяющие предположить фундаментальную роль, которую играет внеклеточное метаболическое микроокружение в злокачественной прогресии. Во многих работах показано, что снижение внеклеточного рН в опухолевой ткани происходит первично благодаря Na+/H+-oбменнику (NHE1) и транспортеру Н+/лактат, активность которых в опухолевых клетках повышена. При этом градиент рН злокачественных клеток, характеризующийся внеклеточной кислотностью и внутриклеточной щелочностью, формируется уже на ранних стадиях малигнизации. Интересны в этом плане данные о том, что рост клеток при низком рН спонтанно индуцировал опухолевую трансформацию в клетках эмбриона сирийского хомячка.

Вместе с тем следует учитывать и влияние гипоксии, которой принадлежит центральная роль в контроле неоваскуляризации, метаболизма глюкозы, выживаемости и распространения опухоли. Это плейотропное действие, как известно, регулируется белком HIF, являющимся транскрипционным фактором в сигнальных путях «питательного» стресса. Понимание роли HIF в регуляции внутриклеточного рН, метаболизма, клеточной инвазии, аутофагии и клеточной гибели может стать решающим в развитии новой противоопухолевой терапии.

Итак, в опухоли создается весьма оригинальная метаболическая ситуация: кислое микроокружение (внеклеточная среда) и щелочная внутренняя среда опухолевых клеток. Этот дисбаланс обусловлен активными механизмами, которые позволяют ионам водорода выходить из клетки и не попадать в клетку, несмотря на их большую внеклеточную концентрацию, вызванную активным гликолизом и не менее активным выбросом из клетки образующихся протонов, а также их задержкой во внеклеточном пространстве опухоли из-за плохого кровотока. Работа антипорта, приводящая к формированию щелочной внутренней среды опухолевых клеток, способствует поддержанию их жизнедеятельности и представляет собой своеобразный защитный механизм, направленный на сохранение опухолевых клеток и тем самым на стимуляцию злокачественной прогрессии.

Р.А. Schornack и R.J. Gillies исследовали две линии клеток рака грудной железы: неметастатическую MCF-7/s и высокометастатическую MDA-mb-435. Оказалось, что гликолиз и образование молочной кислоты ингибировались кислородом в неметастатической, но не ингибировались в высокометастатической линии клеток. Опухоли из клеток высокометастатической линии были значительно более «кислые», чем опухоли из клеток неметастатической линии: рН = 6,80+ 0,11 (при этом рН = = 7,37 ± 0,07) и рН, = 7,1 ± 0,13 (рН = 7,32 ± 0,09) соответственно.

R. Martinez-Zaguilan и соавт. исследовали две линии клеток меланомы: высокоинвазивный (С8161) и малоинвазивный (А375Р) типы. При рН инкубационной среды 6,8 в обеих линиях клеток значительно усиливались миграция и инвазия, причем инкубация клеток при низком рН индуцировала более агрессивное инвазивное поведение. Установлено, что это не было прямым эффектом рН на инвазивные свойства клеток, так как острое снижение рН уменьшало инвазивное поведение этих клеток. Ранее O.K. Schlappack и соавт. продемонстрировали, что культивирование клеток мышиной саркомы и меланомы в течение 24—48 ч при рН 6,5 увеличивало их имплантационный потенциал in vivo. R. Martinez-Zaguilan и соавт. обнаружили также существенное возрастание активности ММП-9. Известно, что синтез матриксных металлопротеиназ и транскрипция глю-козорегулируемых белков и белков теплового шока активируются при низком рН. Авторы высказали предположение, что умеренно кислый рН, обнаруженный в опухолях, стимулирует формирование более выраженного метастатического фенотипа либо прямо, либо косвенно путем стимуляции миграционных или ин-вазивных свойств клеток.

В работе С. Cuvier и соавт. культивирование клеток мышиной саркомы KHT-LP1, плоскоклеточной карциномы SCC-VII и меланомы В16 в условиях гипоксии, ацидоза и глюкозного голодания увеличивало их метастатическую активность. Следует заметить, что у обеих линий клеток выявлена повышенная способность к инвазии после гипоксии и глюкозного голодания, но не было изменений в инвазивной способности после культивирования клеток в условиях ацидоза. Этот эффект был наиболее заметен тогда, когда клетки получали возможность восстановиться в течение 12—48 ч при нормальных условиях in vitro neред введением их животным-реципиентам. Установлено также, что клетки, полученные из гипоксических участков опухоли, имели увеличенный метастатический потенциал, если они находились в условиях реоксигенации in vitro перед введением животным с целью определения их метастатической активности. Полученные данные показали, что гипоксические клетки в опухоли могут подвергаться реоксигенации во время лечения, в частности с помощью облучения или химиотерапии, и могут, таким образом, получать возможность восстановиться перед возможным выходом в циркуляцию с последующим образованием метастазов. При этом гипоксические опухоли характеризуются большей способностью к метастазированию.

- Читать далее "Зависимость инвазивности опухоли от pH окружающих тканей"