Способность опухоли существовать и активно функционировать при низком рН, который губителен для нормальных тканей, имеет непосредственное отношение к опухолевой прогрессии, в частности к метастазированию. Е.К. Rofstad и соавт. показали, что культивирование при кислом рН in vitro повышает способность клеток меланомы человека образовывать легочные метастазы у атимических «голых» мышей. При этом было обнаружено, что острая экспозиция при кислом рН активирует проангиогенные факторы VEGF-A и IL-8, ММП-2 и ММП-9 и цистеиновые протеиназы — катепсин В и катепсин L. Авторы сделали вывод, что снижение внеклеточного рН может стимулировать метастазирование злокачественной меланомы, и высказали мнение, что лечебные стратегии, предлагающие искусственное подкисление опухолевой ткани могут привести к побочным эффектам, в частности к усилению метастазирования, и, следовательно, их надо избегать. Этот вывод выглядит вполне логичным, исходя из полученных в работе данных, но вопрос слишком сложен, чтобы делать столь однозначный вывод. Имеются результаты экспериментальных и клинических исследований, которые с ним не согласуются.

Здесь же уместно отметить, что предложения применять методы снижения рН опухоли базируются на том, что достигнутый рН должен быть ниже того критического уровня, который оптимален для опухолевых клеток, т. е. ниже 6,5—6,0, при котором даже приспособившаяся к «кислым условиям» злокачественная опухоль не сможет, вероятно, нормально существовать. В работах же, в которых низкий рН стимулировал метастазирование, он составлял 6,5—6,8 ед.

Интересны в этом плане исследования, в которых предлагается применять ингибиторы клеточных насосов, обеспечивающих выход ионов водорода из клетки, для снижения внутриклеточного рН. Так, I.J. Stratford и соавт. продемонстрировали, что ионофор нигерицин, индуцирующий обмен внутриклеточного К+ на внеклеточный Н+ и тем самым снижающий рН существенно усиливал противоопухолевое действие мелфалана в опытах in vitro и in vivo. Интересна работа Е. Miraglia и соавт., в которой показано, что активность и экспрессия Na+/H+-антипорта, участвующего в поддержании внутриклеточного рН, увеличивается в доксорубицинрезистентных опухолевых клетках. Обработка клеток амилоридом, ингибитором Na+/H+-антипорта, значительно уменьшала рН, и повышала внутриклеточное накопление доксорубицина, снижая уровень резистентности.

Известны работы по применению искусственной гипергликемии, основной целью которой является снижение внеклеточного рН. Следует при этом учитывать, что применение инфузии глюкозы, вызывающей снижение рН в среднем на 0,7—0,9 и 0,4—0,6 в опухолях экспериментальных животных и человека соответственно, сочетается с применением химиотерапевтических препаратов и/или облучения, которые оказываются при этом в условиях, благоприятных для реализации их цитостатического действия. В литературе имеются данные о положительных результатах лечения больных с различными формами опухолей с применением этих комбинаций. Здесь следует лишь отметить, что снижение рН опухоли с помощью внутривенной инфу-зии раствора глюкозы сочеталось с химиотерапией и/или лучевой терапией и в ряде протоколов — с общей гипертермией, что привело к улучшению показателей выживаемости больных с опухолями головы и шеи, рака легкого, грудной железы, прямой кишки, меланомы в 1,5—2 раза.

Представляется также целесообразным привести данные нашего исследования, в котором снижение внеклеточного рН сопровождалось появлением противоопухолевого эффекта у цитостатика, к которому была индуцирована резистентность у исследуемой опухоли. Эксперимент заключался в том, что крысам с устойчивым к тиофосфамиду подштаммом карциномы Герена тиофосфамид вводили на фоне внутривенной инфузии 20%-го раствора глюкозы, которая сопровождалась снижением рН опухоли в среднем на 0,8. Полученные результаты представлены в табл. 2.5, которая весьма четко демонстрирует, что снижение внеклеточного рН является благоприятным фактором реализации противоопухолевого эффекта тиофосфамида в данных экспериментальных условиях. Данные о снижении рН в различных экспериментальных опухолях при внутривенной инфузии раствора глюкозы по разработанной нами схеме приведены в табл. 2.6, убедительно демонстрируя реальность подкисления опухолевой ткани, иными словами, снижение внеклеточного рН.

Примечательно, что исследование Т. Murakami и соавт. подтверждает этот вывод. Прежде всего авторы определили, что внутриклеточный рН был значительно выше в резистентных к цисплатине клетках КВ/СР4, чем в чувствительных «родительских» (клетки линии KB эпидермоидного рака человека). Установлено также, что ДНК-связывающая активность цисплатины в системе in vitro заметно возрастала при кислых условиях. Применение ингибитора водородного насоса бафиломицина, способствующего снижению рН опухолевых клеток, повышало цитотоксичность цисплатины.

Приведенные результаты свидетельствуют о том, что вопрос о влиянии рН на рост первичной опухоли и ее метастазирование, а также о путях управления этими процессами, в частности с помощью модификации значения рН, все еще не может быть решен однозначно. Главным, пожалуй, является то обстоятельство, что внеклеточный рН опухоли кислый, и опухоль хорошо адаптирована к таким нефизиологическим условиям. Тем не менее, если снизить рН ниже определенного уровня, который, вероятно, окажется различным для разных новообразований, опухоль должна прекратить свое существование в условиях кислотности, которая не совместима с жизнедеятельностью даже опухолевых клеток.

Приведенные данные об особенностях существования опухолевых клеток в неблагоприятных условиях, таких, как гипоксия, повышенная кислотность, недостаток питания, которые заставляют их использовать более примитивные способы существования, позволяют задать следующий обобщающий вопрос. Не может ли своеобразная «простая жизнь» опухолевых клеток быть примером того, как упрощение специфических функций и приспосабливаемость, причем за счет окружающих тканей, к вредным условиям микроокружения, что позволяет им продолжать рост, являются наиболее удобным способом выживания в широком смысле этого слова?

- Читать далее "Оксигенация опухоли и лучевая терапия при гипоксии"