Как уже указывалось, биологические эффекты радиации зависят от степени тканевой оксигенации. Радиочувствительность прогрессивно снижается, когда р02 в опухоли падает ниже 25— 30 мм Hg. В общем критическое р02 в опухолях, ниже которого клеточные изменения ассоциируются с гипоксией, наблюдаются при величинах 8—10 мм Hg. Многие классические радиобиологические работы были выполнены при инкубировании клеток при р02 меньшем 0,5 мм Hg, когда они были максимально резистентны к летальным эффектам облучения. Однако, как предположили B.G. Wouters и J.M. Brown, клетки, находящиеся при промежуточном уровне оксигенации, в частности в диапазоне 0,5—20 мм Hg могут быть более важными в определении реакции на фракционированное облучение. Это объясняется тем, что эти клетки могут иметь больше шансов выжить после облучения. При этом они могут сформировать субпопуляцию клеток, которые способны пролиферировать в условиях умеренной гипоксии.

Получены также доказательства, позволяющие предположить, что индуцированные гипоксией изменения в протеоме и геноме могут оказывать значительное влияние на радиорезистентность, повышая уровень белков теплового шока или увеличивая в опухоли количество клеток, обладающих сниженным апоптотическим или повышенным пролиферативным потенциалом.

Многочисленные клинические исследования четко продемонстрировали наличие взаимосвязи между гипоксией опухоли и неблагоприятным результатом лечения и исхода заболевания у больных, которых лечили с помощью лучевой терапии, в частности при раке шейки матки, саркомах мягких тканей, опухолях головы и шеи.

Химиотерапия

Гипоксические клетки в условиях in vitro отличаются универсальной резистентностью к облучению, но подобной реакции к химиотерапевтическим противоопухолевым препаратам не проявляют. Исключение составляют блеомицин и неокарциностатин, которые, как и проникающая радиация, более токсичны по отношению к оксигенированным клеткам, а также биоредуктивные вещества, более токсичные для гипоксических клеток. В то же время в солидных опухолях in vivo есть ряд факторов, которые прямо или опосредованно связаны с внутриопухолевой гипоксией, обусловливая резистентность к противоопухолевым цитостатикам.

Прежде всего следует отметить, что распределение многих лекарственных препаратов в опухолевой ткани гетерогенно, так что только определенная часть опухолевых клеток будет подвергаться воздействию цитостатиков в потенциально летальной концентрации. Естественно ожидать, что концентрация противоопухолевых препаратов будет выше в участках, расположенных ближе к сосудам, чем вдали от них. Это следствие не только геометрии сосудистой сети опухоли, при которой препарат, доставляемый центральными сосудами, должен «пройти» (диффундировать) определенное расстояние до периферии, но также того, что диффузия из кровеносных сосудов многих цитостатиков, обладающих «реактивностью», в опухолевой ткани может замедляться и даже прекращаться. Частично это относится к интеркаляторам ДНК, но даже для неинтеркалирующих препаратов, таких, как мелфалан, может возникнуть проблема с негомогенной диффузией из кровеносных сосудов.

Следует также учитывать, что опухолевая ткань характеризуется не только существенными градиентами концентрации противоопухолевых препаратов, но и градиентами уровней как пролиферативной активности опухолевых клеток, так и оксигенации и кислотности, что может влиять на чувствительность клеток опухоли к цитостатическим агентам. Отсюда становятся понятными наблюдения, показавшие, что клетки, чувствительные к препаратам в тканевой культуре, могут быть резистентны к ним в условиях in vivo, когда они представляют клеточную массу солидных опухолей. Помимо факторов метаболического микроокружения в формировании ответа опухоли на цитостатическое воздействие участвуют стромальные клетки (например, фибробласты и клетки воспаления), присутствующие в опухолевой ткани. В различных исследованиях показано, что строма опухоли, в отличие от таковой нормальных тканей, имеет измененный внеклеточный матрикс, в частности увеличенное количество фибробластов, которые синтезируют факторы роста, хе-мокины и молекулы адгезии, влияя тем самым на опухолевую прогрессию, в частности на чувствительность опухолевых клеток к цитостатическим агентам.

- Читать далее "Влияние гипоксии на химиотерапию опухоли"