Другим важным фактором, влияющим на реакцию клеток на химиотерапию, является внеклеточный рН, который в гипоксических зонах опухоли ниже, чем в хорошо оксигенированных. Показано, что трансмембранные градиенты рН ингибируют внутриклеточное накопление слабых щелочей, таких, как адриамицин, но усиливают накопление слабых кислот, таких, как хлорамбуцил.

Запрепаратоввисимость от кислорода определена для ряда противоопухолевых — циклофосфамида, карбоплатина и доксо-рубицина как in vitro, так и in vivo. Обнаружено значительное, почти в 2,5 раза усиление цитотоксического эффекта цисплатины при гипоксических условиях. Показано также, что в условиях гипоксии накопление цисплатины в клетках возрастает в 1,5 раза по сравнению с нормальным уровнем оксигена-ции. При этом связывание цисплатины с ДНК увеличивается при гипоксии в 1,7 раза.

Отмечено усиление цитотоксического действия митомицина С на клетки HeLa, находящиеся в условиях гипоксии. При этом установлено, что усиливающий эффект гипоксии подавлялся при низком рН среды. В то же время наблюдали лишь слабое действие гипоксии или отсутствие такового на цитотоксическии эффект хлорамбуцила, цисплатины, даунорубицина и доце-таксела.

Следует отметить, что упомянутые исследования представили лишь качественную сторону вопроса и не дали четкого представления о гипоксическом пороге для 02-зависимости действия испытанных препаратов. Это указывает на необходимость дополнительных исследований для получения количественных данных об индуцированной гипоксией лекарственной резистентности. Существует, вероятно, целый ряд механизмов, вовлеченных в индуцированную гипоксией резистентность к химиотерапевтическим агентам, включая ингибирование клеточной пролиферации, снижение цитотоксичности некоторых препаратов, тканевой ацидоз, который часто имеет место в гипоксических опухолях с высоким уровнем гликолиза, экспрессию белков гипоксического стресса и утрату апоптотического потенциала. Гипоксия опухоли может также существенно влиять на потенциал цитокинов (интерферон-у и фактор некроза опухоли-а) и изменять индуцированную интерлейкином-2 активацию лимфокинактивированных клеток-киллеров, которая снижается при парциальном напряжении кислорода ниже 30 мм Hg.

Предлагались различные подходы для решения проблемы гипоксии. Первоначально они базировались на стремлении увеличить доставку кислорода в опухоль с помощью искусственных переносчиков. В экспериментальных и клинических работах, в частности при анемии или инфаркте, были апробированы два типа таких переносчиков: бесклеточный раствор бычьего или человеческого гемоглобина и синтетические перфторуглеродные (ПФУ) эмульсии. ПФУ-эмульсии представляют собой фтор-углеродные субстанции, характеризующиеся высокой способностью растворять газы (кислород, углекислый газ и некоторые другие), низкой вязкостью, химической и биологической инертностью. Различные образцы ПФУ-эмульсий были созданы в России и США. Флуозол-DA — первая ПФУ-эмульсия, которая была разрешена для клинического применения в США при выполнении чрезкожной транслуминальной коронарной ангиографии с высоким уровнем риска, так как она оказалась способной предупреждать серьезные нарушения функции сердца во время указанной процедуры. Онкологов привлекла возможность увеличить кислородтранспортную функцию крови с помощью ПФУ-эмульсий, комбинируя их с вдыханием газов с высоким напряжением кислорода.

Ряд экспериментальных исследований, начатых в 80-х годах прошлого столетия, показал, что при сочетании флуозола-DA и карбогена существенно усиливается противоопухолевый эффект облучения. Было показано, что этот эффект обусловлен уменьшением величины фракции гипоксических клеток в солидных опухолях и увеличением внутриопухолевого кровотока. Примечательно, что концентрация кислорода в тканях организма лишь незначительно изменяется при введении ПФУ-эмульсий, сенсибилизация к облучению наблюдалась только у гипоксических клеток на фоне отсутствия или минимального повышения побочного действия облучения на большинство нормальных тканей. В клинических исследованиях установлено, что хотя применение комбинации флуозол/кислород в сочетании с облучением не повышало выживаемость больных, опухоли которых не реагировали на лучевую терапию, количество больных, переживших год, существенно возросло. Флуозол, однако, не получил широкого распространения из-за плохой стабильности, отсутствия интереса к препарату со стороны врачей и в определенной степени неудовлетворительно подготовленной стратегии его применения.

Представители второй генерации ПФУ-эмульсий, характеризовавшихся новыми физико-химическими свойствами, получили положительные отклики, показав усиление противоопухолевого эффекта в клинических условиях.

Работы по оптимизации эмульсий привели к созданию препарата оксигент (Oxygent), являющегося осмотически и рН сбалансированной эмульсией фторалкилбромида, который в настоящее время готов к клиническим испытаниям. Оксигент способен переносить в 5 раз больше кислорода, чем флуозол. Экспериментальная проверка показала, что оксигент в сочетании с кислородом, карбогеном или гипербарическим кислородом повышает эффект облучения опухолей, в основном за счет увеличения фракции хорошо оксигенированных опухолевых клеток. Примечательно, что оксигент селективно повышал радиочувствительность опухолевой ткани по отношению к нормальным, что позволило увеличить фактор терапевтического выигрыша.

- Читать далее "Эффективность флуозола в химиотерапии. Гипоксия опухоли и анемия"