По мере ослабления интереса к гипербарическому кислороду предлагались новые решения проблемы. После «пионерских» работ G.E. Adams с коллегами по применению электрон-аффинных (акцепторных) соединений с целью сенсибилизации гипоксических бактерий и клеток млекопитающих in vitro активность предложенных веществ была продемонстрирована на перевивных опухолях мышей. У одного из таких соединений, 5-нитроимидазола, уже применявшегося в клинике в виде препарата флагель, оказалась очень высокая радиосенсибилизирующая активность по отношению к опухолям мышей.

В последующем была получена более активная субстанция, 2-нитроимидазол, позднее названная мизонидазолом. Экспериментальные и клинические проверки дали хорошие результаты, но в клинике были отмечены серьезные побочные эффекты, среди которых главным была тяжелая нейропатия как периферическая, так и центральная, что лимитировало дозу препарата. Это привело к тому, что почти все клинические исследования дали негативные результаты, так как клинически приемлемые дозы вызывали незначительную сенсибилизацию опухолей к облучению. Вместе с тем мета-анализ показал, что маленькую, но существенную выгоду применение мизонидазола и других гипоксических радиосенсибилизаторов все же дает. Проблема же нейротоксичности этой группы препаратов оставалась главным препятствием на пути успешного внедрения мизонидазола.

Попытки снизить нейротоксичность привели к необходимости уменьшить липофильность препарата, являвшуюся главной причиной его попадания в мозговую ткань, что должно было уменьшить токсичность. В то же время большая гидрофильность препарата снижает его способность проникать в опухолевую клетку, что приводит к потере противоопухолевого эффекта. Был получен препарат этанидазол, успешно апробированный на мышах и показавший в клинике меньшую нейротоксичность, чем мизонидазол. Однако в 3-й фазе клинических испытаний этанидазола при лучевой терапии больных с опухолями головы и шеи с применением и без применения модификатора не было выявлено существенного преимущества включения этанидазола в схему лечения.

Среди препаратов этой серии следует отметить ниморазол, являющийся производным 5-нитроимидазола и показавший подобную мизонидазолу эффективность. В больших рандомизированных исследованиях, проведенных в Дании, установлено, что применение ниморазола в сочетании с облучением увеличивает показатель 10-летнего местного контроля у больных с опухолями глотки и надсвязочной области гортани с 33 до 49 % по сравнению с плацебо без усиления побочных эффектов на нормальные ткани. Единственным неудобством применения ниморазола были тошнота и рвота, которые могли ухудшать состояние больных во время длительных курсов облучения, которые являются основой протокола DAHANCA (The Danish Head and Neck Cancer Study group). В то же время применение ниморазола не сопровождается нейротоксичностью. В настоящее время в Дании ниморазол включен в протоколы лучевой терапии больных с опухолями головы и шеи, фактически являющиеся стандартами лечения таких пациентов.

Интенсивные исследования, направленные на поиск новых, нетоксичных гипоксических радиосенсибилизаторов, велись весьма активно. Одно из них привело к созданию нитротриазолового производного мизонидазола — 3-нитро-1,2,4-триазола, который изучался под кодовым названием АК-2123 и затем получил название санозол. В эксперименте и клинике было показано, что АК-2123 способен повышать чувствительность гипоксических опухолевых клеток к облучению. Очень важно то обстоятельство, что побочные эффекты, прежде всего нейротоксичность, при введении АК-2123 не были отмечены.

Мы провели работы по изучению термохимиосенсибилизирующей активности АК-2123 и его влияния на микрофизиологию опухоли. Установлено, что АК-2123 способен сенсибилизировать in vivo опухолевые клетки к действию микроволновой гипертермии и платидиама, а также к комбинации обоих факторов. Обнаружено при этом, что АК-2123 вызывал торможение кровотока в опухоли, а также снижение рН и р02. Однако эти эффекты оказались не селективными по отношению к опухолевой ткани. Уровень биоэнергетики опухоли не изменялся после введения АК-2123, хотя содержание неорганического фосфата уменьшалось. Следует заметить, что мизонидазол также способен тормозить внутриопухолевый кровоток, способствуя усилению гипоксии и, возможно, подкислению опухолевой ткани.

Эти данные указывают на то, что гипоксические радиосенсибилизаторы реализуют свой сенсибилизирующий эффект не только акцептируя электроны, но и через модификацию параметров микрофизиологии опухоли, прежде всего за счет торможения внутриопухолевого кровотока, усиливающего гипоксию, которая способствует реализации их действия.В настоящее время санозол применяют в комбинированном лечении больных с опухолями головы и шеи, рака шейки матки и рядом других солидных опухолей, сочетая его с лучевой терапией, причем с положительными результатами. W. Dobrowsky и соавт. приводят данные рандомизированных исследований у 462 больных по протоколу МАГАТЭ. Больные получали «чистую» лучевую терапию и облучение в сочетании с внутривенным введением санозола. Установлено, что местный контроль над опухолью был значительно выше в группе больных после облучения в сочетании с санозолом, в частности он составил 61 %, тогда как в группе только облучения — 46 %.

Выживаемость больных на протяжении 60 мес составила 57 % для комбинации облучения и санозола и 41 % для только облучения. Применение санозола не сопровождалось увеличением гастроинтестинальной или гематологической токсичности. Авторы сделали вывод, что сочетание санозола и лучевой терапии существенно повышает местный контроль опухолевого роста и выживаемость больных с местнораспространенным плоскоклеточным раком шейки матки без увеличения токсичности.

- Читать далее "Гипоксические цитотоксины в лечении злокачественных опухолей"