Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Гипоксические цитотоксины в лечении злокачественных опухолей

Весьма оригинальным подходом для преодоления отрицательного влияния гипоксии является специфическое «мишенирование» гипоксических клеток биоредуктивными веществами или средствами генной терапии.

Гипоксические цитотоксины. При изучении проблемы гипоксии, которая реально существует в опухолевой ткани, столь негативно влияет на эффективность терапии и практически не может быть устранена, возникал вопрос: можно ли использовать гипоксию с терапевтическими целями и, таким образом, превратить негативное для терапии свойство опухоли в позитивное. Такая идея была высказана более 25 лет тому назад A.J. Lin и соавт., предположившими, что вещества на основе хиноновой структуры митомицина С могут быть более активными в гипоксических опухолях. Было известно, что митомицин С нуждается в метаболическом восстановлении бензохинонового кольца для образования цитотоксических бифункциональных алкилирующих агентов, которое более выражено в тканях с низким окислительно-восстановительным потенциалом (редокс-потенциалом), т. е. в опухоли. Предложение стимулировало исследования в области создания противоопухолевых препаратов, которые активируются в условиях внутриопухолевой гипоксии, и позволило сформулировать концепцию селективной гибели гипоксических клеток в солидных опухолях.

Биоредуктивные агенты представляют собой вещества, которые восстанавливаются «биологическими» ферментами до активных и токсических метаболитов. Химическая природа этих веществ такова, что их метаболизм наиболее активен в отсутствие кислорода.

Существует три различных класса гипоксия-специфических цитотоксинов, которые применяются в клинике или находятся в стадии предклинических испытаний: хиноновые антибиотики, нитроимидазолы и ди-N-оксиды бензотриазина. Среди веществ класса хинонов есть три агента, представляющие клинический интерес: митомицин С, порфиромицин и субстанция Е09. Митомицин С, который можно рассматривать как прототип биоредуктивных лекарств, был внедрен в клиническую практику в 1958 г. и показал высокую эффективность в сочетании с другими препаратами и облучением при лечении больных рядом злокачественных опухолей. Однако селективная токсичность митомицина С по отношению к гипоксическим клеткам умеренная. Более перспективен в этом отношении порфиромицин, проходящий предклинические испытания, тогда как субстанция Е09 оказалась в клинике малоэффективной.

цитотоксины опухоли

Второй класс биоредуктивных агентов представлен нитро-имидазолами, первые из которых метронидазол и мизонидазол интенсивно изучались в качестве гипоксических радиосенсибилизаторов, нашли применение в клинике и стали основой создания новых препаратов сходного механизма действия.

К третьему классу гипоксия-селективных цитотоксинов относится препарат тирапазамин, проявляющий высокую селективную цитотоксичность по отношению к клеткам, находящимся в условиях гипоксии. Установлено, что тирапазамин усиливает действие облучения и цисплатины. Рандомизированные исследования по II и III фазам клинических испытаний показали, что тирапазамин при сочетании с облучением и/или цисплатиной улучшает результаты лечения больных с опухолями головы и шеи, немелкоклеточным раком легкого соответственно. В настоящее время тирапазамин успешно проходит 3-ю фазу клинических испытаний в сочетании с цисплатиной, являясь, таким образом, первым специфическим активируемым гипоксией препаратом, который внедрен в клиническую практику.

Важно отметить, что специфическая гибель гипоксических клеток в опухолях имеет больший терапевтический потенциал,чем оксигенированных клеток или клеток, химически сенсибилизированных к облучению либо химиотерапии, по двум причинам: а) гипоксические цитотоксины специфически убивают те клетки, которые резистентны к радиации и химиотерапии; б) случайные флуктуации острой гипоксии, возникающие в опухолях, создают ситуацию, при которой гипоксия может быть терапевтическим преимуществом. Модельные исследования показали, что если ги-поксический цитотоксин сочетать с каждой дозой облучения, общая гибель клеток в гипоксических опухолях может быть больше, чем если бы опухоль была хорошо оксигенирована. Рандомизированные клинические исследования позволили установить, что добавление митомицина С (биоредуктивного препарата) к облучению приводило к явному повышению эффективности лечения. В то же время тот факт, что митомицин С давали только 2 раза во время курса лучевой терапии, делает маловероятным обстоятельство, что действие препарата было опосредовано флуктуирующей гипоксией. Тем не менее полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения активированных гипоксией агентов в сочетании с облучением.

A.S. Lalani и соавт. представили данные об активируемом гипоксией цитотоксине AQ4N, являющемся предлекарством, которое восстанавливается при гипоксии с образованием активной формы. Биовосстановленный, таким образом, метаболит AQ4 проявляет цитотоксичность по отношению ко многим клеточным линиям опухолей человека, включая карциному поджелудочной железы. Введение AQ4N как моноагента значительно задерживает рост опухоли и ее прогрессию, а также улучшает выживаемость, проявляя эффективность, сравнимую с гемцитабином. Увеличение продолжительности жизни сопровождалось снижением частоты метастазирования в печень. То обстоятельство, что AQ4N быстро и селективно накапливается в опухоли и превращается в противоопухолевый метаболит AQ4 служит принципиальным доказательством перспективности его применения в комбинированной терапии рака поджелудочной железы.

В работе A.V. Patterson и соавт. представлены данные об исследовании нового активируемого гипоксией препарата — 3,5-динитробензамидазотистого иприта PR-104, который недавно начали испытывать в клинике. Цитотоксичность активного метаболита PR-104A возрастала от 10 до 100 раз при гипоксических условиях in vitro. Восстановление его в условиях гипоксии до гидроксидамина PR-104H приводило к селективному образованию перекрестных сшивок ДНК. В результате реакции PR-104H с ионами хлора образовывались липофильные цитотоксические метаболиты, потенциально способные проявлять «bystander» эффект. Сочетание PR-104 с гемцитабином или доцетакселом в опытах с опухолями поджелудочной и предстательной желез соответственно продемонстрировало выраженный аддитивный эффект.

- Читать далее "Методы применения гипоксических цитотоксинов. Генная терапия злокачественных опухолей"

Оглавление темы "Факторы влияющие на эффективности лечения опухолевого процесса":
1. Гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы в лечении опухолевого процесса
2. Гипоксические цитотоксины в лечении злокачественных опухолей
3. Методы применения гипоксических цитотоксинов. Генная терапия злокачественных опухолей
4. Влияние pH опухоли и гипокии на эффективность противоопухолевой терапии
5. Зависимость эффективности лучевой терапии от pH опухоли