L. Griffiths и соавт. применили регулируемый гипоксией аденовирусный вектор для трансфекции макрофагов человека «терапевтическим» геном, кодирующим человеческий цитохром Р4502В6 (CYP2B6) и регулируемым HRE. Известно, что фермент р450 превращает цитостатик циклофосфамид в активную форму. Авторы показали, что макрофаги экспрессировали фермент р450 при попадании в гипоксический центр опухолевых сфероидов (рак молочной железы). При одновременном введении циклофосфамида значительное количество опухолевых клеток погибло, причем токсический эффект препарата регистрировался только в гипоксических зонах.

Интересно предложение по использованию макрофагов для секреции IFN-y в ответ на гипоксию, что также может оказаться эффективным и главное селективным средством терапии.

Приведенные данные весьма убедительно показывают, что уровень оксигенации опухоли, несомненно, играет определяющую роль в реализации противоопухолевого эффекта как лучевой терапии, так и многих химиотерапевтических препаратов. Среди базовых механизмов влияния гипоксии на те или иные точки прршожения облучения и цитостатиков, опосредующих противоопухолевый эффект последних, прежде всего следует отметить кислородный эффект per se, модуляцию репаративных систем клетки и внутриклеточных систем защиты, изменения фармакодинамики препаратов.

Важно также то обстоятельство, что гипоксия в последние годы перестала рассматриваться как абсолютно негативный фактор противоопухолевой терапии, а стала объектом исследований, цель которых — использование ее для улучшения результатов лечения.

Примечательна в этом плане работа H.R. Mellor и соавт., в которой показано, что ни цисплатина, ни новые соединения платины(ГУ) не снизили свою эффективность в условиях гипоксии. Обнаруженный факт сохранения препаратами платины цитостатической активности при гипоксии, которая, как известно, отрицательно влияет на многие классы противоопухолевых препаратов, позволил считать оправданным дальнейшее развитие комплексов платины(ГУ) для воздействия на солидные опухоли.

Следует подчеркнуть, что гипоксия, являющаяся наиболее характерной чертой опухоли, позволяет надеяться на получение селективных противоопухолевых агентов, среди которых отметим уже применяющиеся в клинике биоредуктивные препараты, а также активно разрабатываемые средства молекулярной терапии, в том числе и генной.

Сведений о корреляции рН опухоли с какими-либо ее клинико-патологическими характеристиками в доступной литературе практически нет. Имеются экспериментальные и клинические данные об усилении при низких значениях внутриопухолевого рН реакции опухоли на гипертермическое воздействие, цитостатической активности ряда противоопухолевых препаратов, а также о подавлении репарации ДНК опухолевых клеток после облучения.

Некоторые из этих эффектов получили клиническое развитие, но данных о широком применении методов снижения рН опухоли в сочетании с традиционными методами противоопухолевой терапии в клинике мало. Имеются лишь сведения об использовании искусственной гипергликемии, селективно снижающей рН опухоли, в комбинации с общей гипертермией. В то же время растущее понимание значения факторов метаболического микроокружения опухолевых клеток в реакции опухоли на цитостатические воздействия послужило толчком для возрождения интереса исследователей к проблеме рН опухоли и эффективности противоопухолевой терапии. Рассмотрим основные результаты этих работ, которые с одной стороны убедительно демонстрируют значение факторов микрофизиологии в жизнедеятельности опухолевой ткани, с другой — еще раз подчеркивают исключительную важность для онкологии проведения исследований в системе in vivo.

- Читать далее "Зависимость эффективности лучевой терапии от pH опухоли"