Хорошо известно, что противоопухолевый и сенсибилизирующий эффекты гипертермии наиболее выражены при ряде условий, в частности при низком рН, что четко продемонстрировано in vitro. K.G. Hofer и N.F. Mivechi установили, что клетки млекопитающих, находящиеся в «кислом» микроокружении, демонстрируют большую термочувствительность. На клетках мышиной саркомы ВР-8 показано, что уменьшение рН среды инкубации от 7,4 до 6,0 вызывает выраженную термосенсибилизацию, причем снижение внутриклеточного рН более существенно влияло на феномен термосенсибилизации при подкислении микроокружения опухолевых клеток.

В работе L.E. Gerweck и В. Richards показано, что при рН 7,4 инкубационной среды гибель клеток глиобластомы человека удваивалась с каждым градусом повышения температуры выше 44 °С. При снижении рН среды от 7,4 до 7,0 во время нагрева не отмечено существенного увеличения термочувствительности, однако при дальнейшем снижении рН уровень клеточной гибели заметно возрастал.

J. Overgaard проводил исследование с асцитными опухолевыми клетками L1A2, которые нагревались в среде Игла (без сыворотки) при температуре 42,5 °С в течение 60 мин. Клетки, которые нагревались при рН 7,2 и сразу же перевивались животным, вызывали рост опухоли в 100 % случаев, тогда как нагревание при рН 6,4 делало их неспособными инициировать развитие опухоли. Следует заметить, что в работе J. Overgaard клетки инкубировались в среде без сыворотки, однако имеются данные о том, что инкубация клеток после теплового воздействия в отсутствие сыворотки усиливает тепловую гибель, причем модификация цитотоксичности при снижении рН от 7,4 до 6,7 не удалась. В то же время после обработки клеток аденокарциномы молочной железы мышей, инкубируемых в среде McCoy с 10 %-й эмбриональной телячьей сывороткой, температурой 42— 45 °С при рН 6,5 количество выживших клеток уменьшалось в 20-40 раз.

В опытах in vivo эти данные получили подтверждение, прежде всего в основополагающих работах М. von Ardenne и соавт., четко показавших усиление противоопухолевого эффекта гипертермии в условиях искусственной гипергликемии, которая вызывает селективное снижение рН опухолевой ткани.

В наших исследованиях также было показано выраженное повышение противоопухолевого эффекта микроволновой гипертермин на фоне внутривенной инфузии раствора глюкозы, приводящей к снижению рН карциномы Герена в среднем на 1,22 к 90—120-й минуте инфузии. Следует заметить, что содержание глюкозы в опухоли при этом возрастало почти в 10 раз: с 0,004 до 0,05 мМ/г сырой ткани. Однако такая концентрация глюкозы явно не оказала термопротекторного действия, которое было обнаружено K.J. Henle и соавт. в опытах in vitro при концентрации глюкозы 100—300 мМ. Это еще раз свидетельствует об условности результатов, полученных in vitro, и необходимости осторожного перенесения их на экспериментальные опухоли и тем более на новообразования человека.

Работ, посвященных проблеме влияния рН на эффективность противоопухолевых химиопрепаратов, значительно больше, чем тех, в которых изучали влияние рН на облучение. Особенно заметен рост их числа в последнее время, когда появились публикации результатов ряда больших исследований, заостряющих и расширяющих проблему взаимосвязи рН опухоли и противоопухолевого эффекта химиотерапии.

Известно, что рН среды — один из факторов, определяющих внутриклеточную концентрацию лекарственного препарата. Транспорт противоопухолевых препаратов в клетку достигается с помощью одного из двух механизмов: активный транспорт благодаря специальным переносчикам или пассивный транспорт путем диффузии через клеточную мембрану. Концентрация ионов водорода влияет на текучесть мембраны, изменяя температуру перехода полярных липидных компонент мембраны, что может изменить активный транспорт лекарства в клетку в результате нарушения кинетики процессов транспорта и мембранного связывания ферментами клеточной мембраны. Изменение проницаемости клеточной мембраны может влиять также на пассивную диффузию лекарств в клетку.

- Читать далее "Усиление цитостатической терапии путем снижения pH опухоли"