Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Доказанные методы изменения активности цитостатиков в онкологии

Возможность изменять активность ряда противоопухолевых цитостатиков, влияя на уровень внутриклеточных протонов, т. е. рН, изучалась во многих работах и продолжает быть актуальной среди исследователей. Так, I.J. Stratford и соавт. продемонстрировали, что ионофор нигерицин, индуцирующий обмен внутриклеточного К+ на внеклеточный Н+ и тем самым снижающий рН„ существенно усиливал противоопухолевое действие мелфалана в опытах in vitro и in vivo.

Интересны данные о том, что повышенный рН опухоли ассоциируется с резистентностью к цисплатину. Обработка цис-платин-резистентных клеток бафиломицином, который является ингибитором протонного насоса и тем самым способным снижать внутриклеточный рН, возвращало чувствительность к цисплатину у 75 % клеток.

В упомянутой ранее работе P. Wong и соавт. показано, что карипорид и S3705 — субстанции, блокирующие соответственно Ка+/Н+-антипорт и Ка+-зависимый С1/НСО3 -антипорт, проявляют селективный цитостатический эффект на опухолевых клетках при низком рНе.

Привлекает к себе внимание работа W. Wu и соавт., в которой акцент сделан на том, что опухолевое микроокружение характеризуется широким спектром протеаз, специфичность которых по отношению к субстратам может быть использована для целенаправленного создания непроницаемых для клеток предшественников лекарств, которые специфически активируются протеазами вне клетки.

Авторы показали, что легумаин, являющийся аспарагинилэндопептидазой, гиперэкспрессирован в большинстве опухолей, включая рак грудной железы, толстой кишки, предстательной железы, некоторые опухоли центральной нервной системы, и функционально активен в участках с низким рН. В нормальных тканях легумаин не экспрессирован. Была создана новая легумаинактивированная, клеточно-непроницаемая предформа доксорубицина (LEG-3), которая активируется исключительно в опухолевом микроокружении.

эффективность цитостатиков

После введения ее животным с опухолями выраженно увеличивалось количество конечного продукта, а именно доксорубицина в ядрах клеток опухоли на фоне очень незначительного возрастания его уровня в других тканях. Отмечено торможение роста различных опухолей in vivo, включая опухоли с множественной лекарственной резистентностью и существенное увеличение продолжительности жизни животных без признаков миелосупрессии или кардиотоксичности.

Недавно с помощью нанотехнологии получены белки, способные внедряться в мембрану клеток только при низком рН и тем самым селективно накапливаться в «кислых» тканях, в частности опухолевых, что позволяет рассматривать их как мощный инструмент для селективной доставки терапевтических агентов в опухоль.

Приведенные данные убедительно продемонстрировали влияние рН на активность цитостатиков in vitro, так и in vivo. Особое внимание должно быть уделено тому обстоятельству, что внеклеточный рН солидных опухолей находится в пределах значений ниже физиологических, в частности 6,2—7,0. К сожалению, этот факт все еще не всегда учитывается при выполнении как биохимических и молекулярно-биологических исследований в онкологии, так и работ, связанных с противоопухолевыми препаратами.

В свое время Е. Jahde и соавт. акцентировали внимание на том, что скрининг новых препаратов, в частности противоопухолевых, осуществляется, как правило, на опухолевых клетках, которые поддерживаются в тканевых культурах. Рутинно клетки инкубируют с веществами, которые проверяют на цитотоксичность, при внеклеточном рН, который соответствует средним значениям рН крови человека и грызунов (7,35—7,45). Однако эти значения рН, как хорошо известно, значительно отличаются от рН в микроокружении злокачественных клеток in vivo.

Авторы показали, что цитотоксический эффект митоксантрона, относящегося к антрациклинам, критически зависит от внеклеточного рН: при снижении рН среды инкубации клеток рака молочной железы крыс M1R с 7,4 до 6,8 400-кратно уменьшалась цитотоксическая активность препарата. Это может быть объяснено тем, что некоторые детерминанты противоопухолевой активности препаратов, например внутриклеточное накопление препарата и его взаимодействие с ДНК, могут быть очень чувствительны к изменениям рН.

Анализируя литературные и собственные данные, Е. Jahde и соавт. сделали следующее, весьма серьезное заключение: результаты работ, в которых оцениваются цитотоксические эффекты потенциальных препаратов при «физиологическом» рН, могут быть обманчивы в плане их приложения к реальным условиям существования клеток, которые имеют место в злокачественных опухолях in vivo. Это еще раз подчеркивает тот тезис, что многие работы in vitro, включая скрининг субстанций с возможной противоопухолевой активностью, проводятся в большинстве случаев в неадекватных условиях и получаемые результаты и выводы подчас не соответствуют реальным условиям существования опухолевых клеток.

Проблема микрофизиологии опухоли, в частности такие ее аспекты, как физико-химические условия микроокружения опухолевых клеток, не нова, но ей уделялось слишком мало внимания. В настоящее время отчетливо заметен возросший интерес исследователей к этой проблеме, причем на современном молекулярном и самое главное методическом уровне. Примечательно высказывание S. Fais и соавт. о наличии значительного количества доказательств в пользу того, что опухолевое микроокружение может быть более важным для формирования злокачественности опухоли, чем специфические мутации генов.

Насколько это предположение окажется верным, покажут дальнейшие исследования, но уже теперь можно говорить о том, что, если мы принимаем как аксиому способность факторов окружающей нас среды влиять на гены, вызывать их мутацию, приводящую к изменению функции клетки, то как не учитывать влияние на те или иные гены факторов микроокружения опухолевых клеток, изменяющихся по мере развития новообразования. Можно, естественно, дискутировать по поводу первичности мутации гена или изменения внешней и внутренней микросреды нормальной и предопухолевой клетки при возникновении опухоли, но решающее влияние факторов микроокружения на формирование злокачественного фенотипа со всеми вытекающими отсюда последствиями как для опухоли, так и для организма исключить невозможно.

- Читать далее "Значение гипертермии в микрофизиологии и терапии опухолей"

Оглавление темы "Гипертермия в онкологии":
1. рН-зависимые селективные противоопухолевые агенты
2. Доказанные методы изменения активности цитостатиков в онкологии
3. Значение гипертермии в микрофизиологии и терапии опухолей
4. Эффекты гипертермии. Эффективность сочетания гипертермии с цитостатиками
5. Термохимиотерапия в онкологии. Проблемы термохимиотерапии