Мировой и собственный опыт применения гипертермии позволяет сделать вывод о том, что эффективность гипертермии прежде всего зависит от степени гомогенности нагрева всей массы опухоли и поддержания в ней необходимой температуры. Эта проблема связана главным образом с особенностями микрофизиологии злокачественных опухолей, в первую очередь с гетерогенностью внутриопухолевого кровотока, что не позволяет рассчитывать на создание в ближайшем будущем аппаратов и устройств, которые смогли бы нагреть равномерно всю массу опухоли.

M.W. Dewhirst и соавт. пишут о том, что невозможно получить в опухоли температуру 43 °С и выше, которая необходима для реализации главной идеи гипертермии. Авторы считают важным рассмотреть биологические эффекты в опухоли, возникающие при температурах 39—42 °С в течение 1 ч. К ним относятся ингибирование восстановления радиационно-индуцированных повреждений, изменения перфузии, реоксигенация, распространение в опухолевой ткани макромолекулярных агентов и наночастиц, индукция реакций теплового шока и иммунологическая стимуляция, которые могут быть применены для улучшения ответа опухоли на лечение.

Согласно главной концепции, существовавшей в термальной дозиметрии, массивная клеточная гибель имеет место тогда, когда клетки или ткани нагреты до температуры >42 °С в течение 1 ч или больше. В то же время в клинике возникали трудности при достижении адекватной температуры в опухоли, как того требовала теория прямой клеточной гибели при нагревании. В этих условиях, по мнению авторов, чрезвычайно важно и перспективно использование эффектов умеренной гипертермии, которая определяется как нагрев опухолевой ткани при 39— 42 °С в течение 1—2 ч (mild temperature hyperthermia — МТН). Эффекты умеренной гипертермии, включая опосредованную нагревом реоксигенацию опухоли, ингибирование репарации сублетальных и потенциально летальных повреждений, представляются весьма рациональными с точки зрения сочетания умеренной гипертермии с облучением.

Другим способом решения проблемы максимально эффективного применения гипертермии является использование средств модификации микрофизиологии опухоли таким образом, чтобы новые параметры микроокружения опухолевых клеток были благоприятны для действия гипертермии.

Остановимся более подробно именно на этом аспекте усиления эффектов гипертермии, так как он базируется на микрофизиологии и четко демонстрирует как важность микрофизиологии опухолей для решения ряда проблем онкологии, так и необходимость выполнения экспериментальных работ в онкологии в условиях, максимально воспроизводящих клинические.

Один из эффективных способов модификации микрофизиологических параметров опухолевой ткани — индуцированная гипергликемия, которая уже довольно давно применяется в онкологической практике, о чем упоминалось в главе 2. Однако появившиеся в свое время работы, в которых показано, что при тех или иных условиях глюкоза снижает термочувствительность, насторожили исследователей, что рядом авторов дискутируется и по настоящее время.

J. Haveman и G.M. Hahn, обнаружившие усиление цитостатического действия нагрева (43 °С в течение 1—2 ч) на клетки яичника китайского хомячка НА-1 в культуре при создании условий «глюкозного голодания» и разобщения окислительного фосфорилирования, объясняют это недостатком энергии, что, по их мнению, имеет решающее значение не только для усиления гибели клеток в указанных условиях, но и для большей термочувствительности опухолей по сравнению с нормальными тканями вообще. Эффекты рН и хронической гипоксии, как полагают авторы, имеют вторичную природу. В этой связи они ставят под сомнение целесообразность предложения М. von Ardenne применять гипергликемию для усиления термочувствительности путем снижения рН опухоли, наблюдаемого при инфузии глюкозы.

Этот вывод выглядит несколько необоснованным, так как исследование выполнено, во-первых, на культуре клеток и, во-вторых, только с нормальными клетками. При этом J. Haveman и G.M. Hahn поддерживают выводы работы, в которой также отрицается возможность усиления действия гипертермии с помощью инфузии растворов глюкозы, приводящей к подкислению опухоли. J.A. Dickson и S.K. Calderwood в опытах на крысах с саркомой Иошида, у которых гипергликемия создавалась внутрибрюшинной однократной инъекцией глюкозы (6 г/кг массы), что вызывало повышение уровня гликемии к моменту начала нагрева до 20 мМ, не наблюдали значительного усиления термочувствительности опухоли. рН опухолевой ткани при этом снижался с 7,2 до 6,6, что существенно, но не так выраженно, как в ряде других опухолей и тем более при внутривенных инфузиях глюкозы.

Таким образом, в данной работе не было значительного подкисления опухоли, что, вероятно, и не позволило наблюдать потенцирующий эффект гипергликемии на термоповреждение опухолевой ткани. В то же время гликемия в этом исследовании была довольно высокая — 20 мМ. Поэтому вполне естественно замечание об усилении термочувствительности в условиях «глюкозного голодания». Однако ни с этим тезисом, ни тем более с отрицательным отношением к применению гипергликемии для повышения противоопухолевого эффекта гипертермии нельзя полностью и безоговорочно согласиться.

- Читать далее "Сочетанное применение гипергликемии и гипертермии в онкологии"