Каковы перспективы развития метода гипертермии? Какие основные проблемы должны решаться на пути создания эффективных и доступных методов гипертермии с целью их широкого применения в комплексном лечении онкологических больных?

S. Karimpour и D. Gius отмечают, что теоретически и в условиях in vitro тепло предсказуемо и реально убивает клетки, в том числе и опухолевые. Тот факт, что гипертермия проявляет себя в фазах клеточного цикла, в которых клетки наиболее резистентны к облучению, и не зависит от хорошей оксигенации, делает гипертермию идеальным средством для комбинации с лучевой терапией. В клинике, однако, не всегда удавалось и удается достичь в опухоли температуры выше 41 °С и главное ее равномерного распределения по всему объему опухоли. Поэтому несмотря на ободряющие результаты многих клинических испытаний по I и II фазам, многие мультицентрические испытания по III фазе не показали явного преимущества применения гипертермии. Большая проблема, как и в генной терапии, заключается в том, что нет надежного и информативного способа измерить эффективность воздействия в плане величины его дозы и распространения дозы в опухоли, а также в проблеме толерантности нормальных тканей к воздействию. Это свидетельствует о чрезвычайной актуальности разработки методов оценки этих важных клинических параметров.

В связи со сложностью получения в опухоли необходимой и равномерно распределенной цитотоксическои температуры привлек к себе внимание давно известный факт, что большие опухоли проявляют более выраженную реакцию на гипертермию, чем маленькие. Это объясняется тем, что в больших опухолях снижен кровоток и как следствие этого увеличена фракция гипоксических клеток, которые наиболее чувствительны к нагреву.

Внутриопухолевому кровотоку всегда отводилась центральная роль в реализации действия гипертермии на опухоль, что служило основанием для создания средств и методов, способных модифицировать кровоток с целью повышения эффекта гипертермии. Среди многих предложенных и испытанных средств наиболее клинически значимыми представляются вещества, способные разрушать сосуды (vascular disrupting agents — VDAs). Они повреждают сосудистую сеть опухоли, тормозят внутриопухолевый кровоток и практически не влияют на нормальные ткани. Проведенные исследования показали существенное усиление эффективности гипертермии при ее сочетании с этими веществами.

Перспективным оказалось применение препарата комбретастатина А-4, который значительно повышал действие гипертермии, примененной как самостоятельно, так и в комбинации с облучением. В опытах in vivo показано, что введение препарата после облучения перед гипертермией усиливало ответ опухоли на облучение, причем эффект достигался при умеренной гипертермии (41,5 °С). Примечательно, что этот эффект был больше, чем таковой, полученный при сочетании облучения и гипертермии на уровне 43 °С. Это очень важное наблюдение, так как неэффективная низкая температура, которая легко достигается в клинике, может при комбинации с веществами, разрушающими сосуды, превысить эффективность высоких температур.

Другим подходом к модификации внутриопухолевого кровотока оказалось применение так называемой умеренной гипертермии, т. е. нагрева при температурах 40—42 °С, о чем уже говорилось ранее. В работе C.W. Song и соавт. собраны убедительные данные, показывающие, что умеренная гипертермия существенно усиливает кровоток и улучшает оксигенацию в опухолях животных и человека.

При умеренной гипертермии любое улучшение оксигенации опухоли будет, естественно, уменьшать популяцию радиорезистентных клеток, и опухоли будут становиться более радиочувствительными, что наблюдали на примере местнораспространенного рака грудной железы человека. Полученные результаты позволили заключить, что умеренная гипертермия может оказаться весьма эффективным средством улучшения противоопухолевого эффекта лучевой терапии за счет реоксигенации опухолевой ткани. Чрезвычайно важно то обстоятельство, что эффект достигается при температурах 40—42 °С, реально получаемых в опухолях человека при применении современной техники нагрева. В некоторых клинических работах показана связь между индуцированным умеренной гипертермией улучшением оксигенации и увеличением реакции опухолей на облучение и химиорадиотерапию. Усиление кровотока в опухоли и сосудистой проницаемости, вызванное умеренной гипертермией, может способствовать увеличению распространения цитостатиков, а также липосом, иммунотерапевтических препаратов и средств генной терапии.

Перспективными представляются и методы гипертермии, основанные на бурно развивающихся в настоящее время нанотехнологиях. Интересен один из них, заключающийся во введении в опухоль жидкости, содержащей магнитные наночастицы, с последующей обработкой опухоли переменным магнитным полем. Благодаря физическим явлениям частицы нагреваются и при этом повышают температуру опухолевой ткани до 43—47 °С. Следует учесть, что благодаря воздействию магнитного поля частицы концентрируются в опухоли, создавая ее селективный нагрев. Метод, названный нанотерапией, применяется в клинике и дает обнадеживающие результаты, в частности при лечении больных раком предстательной железы, раком пищевода и глиобластомой.

Созданы иммунолипосомы против белка HER2, содержащие магнитные наночастицы, которые действуют как переносчики антител в опухоль. Избирательная доставка антител в опухоль и нагрев ее в магнитном поле приводили в эксперименте in vitro к увеличению антипролиферативного эффекта герцептина (антитело против рецептора-2 EFR человека) почти в 90 раз. Предложено также сочетание гипертермии с введением наночастиц коллоидального золота, доставляющих в опухоль TNF-a, что приводило к уменьшению размера перевивной фибросаркомы у мышей в 60 раз по сравнению с «чистой» нанотерапией и в 20 раз по сравнению с только гипертермией.

- Возвращение в раздел "Современная медицина"