Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Фармакокинетика изониазида. Осложнения лечения изониазидом туберкулеза

Серьезным осложнением изониазидотерапии туберкулеза является полиневрит. Эти различия обусловлены неодинаковой интенсивностью метаболизма изониазида. Метаболизм его осуществляется посредством ацетилнрования в печени. Ведущую роль в этом процессе играет N-ацетилтрансфераза.

Этот фермент обеспечивает передачу ацетильного радикала от ацетил-S-CoA к лекарственному препарату. Образующиеся ацетилпроиззодные метаболиты выводятся из организма почками. Причем после однократного введения стандартной дозы изониазида (по 4 мг на 1 кг массы) у одних лиц выделяется с мочой около 6—7% ацетилизониазида, у других — примерно вдвое, больше.

Отсюда следует, что в первой группе метаболизм изониазида происходит менее интенсивно, чем во второй. Лиц первой группы именовали медленно инактивирующие изониазид, а второй — быстро инактивирующие изониазид (теперь их именуют медленно и быстро ацетилирующие лекарственные вещества). У медленно инактивирующих изониазид концентрация препарата в крови всегда значительно выше, чем у быстрых инактиваторов. Кроме того, были выявлены различия и в скорости выведения препарата из плазмы.

Период полувыведения его у быстро инактивирующих колеблется от 45 до 80 мин, v медленно — от 140 до 200 и более минут (Kalow, 1962; Peters; Levy, 1971).
Особенности фармакокинетики изониазида у туберкулезных больных дают возможность понять, почему нежелательные эффекты изониазидотерапии чаще возникают и резче проявляются у медленных инактиваторов. Различия в скорости ацетилирования изониазида обусловлены неодинаковой каталитической активностью N-ацетилтрансферазы: у быстрых анактиваторов она выше, у медленных—ниже (Evans, White, I964; Jenne, 1965).

изониазид

Другие параметры фермента (константа Михаэлиса, субстратная специфичность, термостабильность) остаются одинаковыми. Следовательно, различия в каталитической активности N-ацетилтрансферазы являются лишь количественными. По-видимому, у быстрых инактиваторов фермента образуется больше, у медленных — меньше.

Признак скорости ацетилирования изониазида передается по наследству. Об этом свидетельствуют результаты тщательного генетического анализа большого количества семей и наблюдений на близнецах (Bonicke, Lisboa, 1957; Biehl, 1957). Полагают, что группы людей, медленно и быстро инактивирующие изониазид, являются самостоятельными фенотипами.

Фенотип медленных инактиваторов соответствует гомозиготе по рецессивному гену, определяющему признак метаболизма изониазида, фенотип быстрых инактиваторов — либо гетерозиготному генотипу, содержащему один рецессивный ген, либо гомозиготному, не имеющего его. Фенотип быстрых инактиваторов изониазида среди белого населения Европы и Америки составляет около 42%, японцев и эскимосов — 10% (Iwainsky, Winsel, 1977).

Основными ацетилметаболитами изониазида, кроме ацетилизониазида, являются моноацетилгидразин и диацетилгидразин. Выведение их у медленных и быстрых инактиваторов изониазида также происходит с различной интенсивностью. По данным Timbrell и соавторов (1977), через 24 ч после приема внутрь 0,3 г изониазида у быстрых инактиваторов выделяется ацетилизониазида 46,3%, моноацетилгидразина — 1,8% и диацетилгмдразнна — 23%, v медленных инактиваторов — соответственно 28,9; 2,5 и 4,9%.

- Читать "Образование ацетилгидразинов из изониазида. Химиотерапевтическое влияние изониазида"

Оглавление темы "История и задачи фармакогенетики":
1. Фармакогенетика. Значение фармакогенетики
2. Задачи фармакогенетики. Клиническая фармакогенетика
3. Проблемы клинической фармакогенетики. Оптимальные дозы лекарственных веществ
4. Терапия наследственных заболеваний. Генетически детермированные атипичные реакции
5. Передача фармакогенетических признаков. Влияние лекарств на генетический аппарат
6. Фармакогенетические эффекты лекарственных средств. Классификация фармакогенетических эффектов
7. Лекарства при наследственной патологии. Токсичность лекарственных средств
8. Обострение болезней под действием лекарств. Фармакогенетика лекарственных препаратов, метаболизирующихся N-ацетилтрансферазой
9. Фармакокинетика изониазида. Осложнения лечения изониазидом туберкулеза
10. Образование ацетилгидразинов из изониазида. Химиотерапевтическое влияние изониазида