Образование ацетилгидразинов в печени происходит, по-видимому, с участием зависимой от цитохрома Р-450 монооксигеназы (Nelson и соавт., 1975, 1978). В отличие от других метаболитов изониазида они обладают высокой гепатотоксичностыо (Mitchell, Yollow, 1974). Так как у быстрых инактиваторов этих веществ образуется в несколько раз больше, чем у медленных ацетиляторов, у первых значительно чаще возникает такое осложнение изониазидотерапии, как гепатит (Smith и соавт., 1972; Mitchell и соавт., 1975).

Некоторая часть изониазида в организме подвергается гидролизу, продуктами которого являются изоникотиновая кислота, изоникотинилглиции и аммиак. Остальное количество изониазида выделяется с мочой в неизмененном виде: у быстрых инактиваторов около 3% суточной дозы, у медленных —до 30% (Hughes и соавт., 1954, Peters, 1960).

Химиотерапевтическое влияние изониазида при ежедневном приеме в одинаковой степени проявляется у всех больных вне зависимости от скорости метаболизма. Однако при назначении его один раз в неделю (возможно два раза) лечебное действие у медленных инактиваторов отмечается в большей степени (Drager, Reidenberg, 1977). Поэтому такой способ лечения больных, быстро метаболизирующих изониазид, следует считать нерациональным.

Определение скорости ацетилирования изониазида имеет важное практическое значение. У больных, относящихся к фенотипу быстрых инактиваторов изониазида, суточная доза препарата должна быть больше, чем медленных инактиваторов. Кроме того, назначение изониазида .медленным инактиваторам целесообразно сочетать с пиридоксипом, так как он предупреждает возникновение полиневрита и некоторых других проявлений нежелательного его действия.

Клиническим тестом, который в настоящее время используется для обнаружения скорости метаболизма изониазида у больных, является концентрация его в плазме спустя 6 ч после однократного приема (10 мг на I кг массы). Если содержание изониазида к этому времени составит около 1 мкг на 1 мл плазмы, то больного относят к быстрым инактиваторам, около 5 мкг на 1 мл — к медленным. Бимодальность распределения уровней концентрации изониазида в плазме, отмеченная Evans и соавторами (1960), представлена на рисунке 1.

N-ацетилтрансфераза участвует в метаболизме не только производных гидразида изоникотиновой кислоты, но и некоторых других препаратов, в частности сульфадимезина, апрессина, фенелзина и диафенилсульфона. Из сульфаниламидных препаратов этот фермент инактивирует лишь сульфадимезин. Биотрансформация других веществ этой группы, как и парааминобензойной, парааминосалициловой кислот,обеспечивается иными ацетилтрансферазами.

Для сульфадимезина, апрессина, фенелзина и диафенилсульфона также характерна бимодальность, тримодальность кривых распределения концентраций (Dollery, 1975). Поданным Talseth (1976), у медленных инактиваторов изониазида период полувыведения апрессина из плазмы после однократного приема его внутрь в дозе 50 мг составляет 2,57 ± 0,144ч, а у быстрых — 2,18 ± 0,15 ч.

При длительном применении этого препарата по 25 мг в сутки у первых создается устойчивая концентрация в пределах 57,3 ± 7,3—228,0 ± 20,3 нг/мл, а у вторых — 33,4 ± 4,2—147,6 ± + 15,0 нг/мл. При приеме апрессина по 25 мг 4 раза в сутки у быстрых ацетиляторов после 12-го приема препарата концентрация его в крови составляет 106 нг/мл, у медленных - 206 нг/мл, а период полувыведения — соответственно 2,5 и 3,3 ч (Schneck и соавт., 1978). При введении сульфадимезина по 10 мг на 1 кг массы продолжительность периода полувыведеяк и я его у быстрых инактиваторов составляет 1,3—3,2 ч, тогда как v медленных инактиваторов — 3,6—11,3 ч (Olson и соавт., 1978).

В связи с наличием полиморфизма в метаболизме этих препаратов необходимо учитывать возможность конкурентных отношений и в связи с этим повышение токсичности при сочстанном использовании изониазида и, например, апрессина или сульфадимезина.

- Возвращение в раздел "Современная медицина"