Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Образование ацетилгидразинов из изониазида. Химиотерапевтическое влияние изониазида

Образование ацетилгидразинов в печени происходит, по-видимому, с участием зависимой от цитохрома Р-450 монооксигеназы (Nelson и соавт., 1975, 1978). В отличие от других метаболитов изониазида они обладают высокой гепатотоксичностыо (Mitchell, Yollow, 1974). Так как у быстрых инактиваторов этих веществ образуется в несколько раз больше, чем у медленных ацетиляторов, у первых значительно чаще возникает такое осложнение изониазидотерапии, как гепатит (Smith и соавт., 1972; Mitchell и соавт., 1975).

Некоторая часть изониазида в организме подвергается гидролизу, продуктами которого являются изоникотиновая кислота, изоникотинилглиции и аммиак. Остальное количество изониазида выделяется с мочой в неизмененном виде: у быстрых инактиваторов около 3% суточной дозы, у медленных —до 30% (Hughes и соавт., 1954, Peters, 1960).

Химиотерапевтическое влияние изониазида при ежедневном приеме в одинаковой степени проявляется у всех больных вне зависимости от скорости метаболизма. Однако при назначении его один раз в неделю (возможно два раза) лечебное действие у медленных инактиваторов отмечается в большей степени (Drager, Reidenberg, 1977). Поэтому такой способ лечения больных, быстро метаболизирующих изониазид, следует считать нерациональным.

Определение скорости ацетилирования изониазида имеет важное практическое значение. У больных, относящихся к фенотипу быстрых инактиваторов изониазида, суточная доза препарата должна быть больше, чем медленных инактиваторов. Кроме того, назначение изониазида .медленным инактиваторам целесообразно сочетать с пиридоксипом, так как он предупреждает возникновение полиневрита и некоторых других проявлений нежелательного его действия.

изониазид

Клиническим тестом, который в настоящее время используется для обнаружения скорости метаболизма изониазида у больных, является концентрация его в плазме спустя 6 ч после однократного приема (10 мг на I кг массы). Если содержание изониазида к этому времени составит около 1 мкг на 1 мл плазмы, то больного относят к быстрым инактиваторам, около 5 мкг на 1 мл — к медленным. Бимодальность распределения уровней концентрации изониазида в плазме, отмеченная Evans и соавторами (1960), представлена на рисунке 1.

N-ацетилтрансфераза участвует в метаболизме не только производных гидразида изоникотиновой кислоты, но и некоторых других препаратов, в частности сульфадимезина, апрессина, фенелзина и диафенилсульфона. Из сульфаниламидных препаратов этот фермент инактивирует лишь сульфадимезин. Биотрансформация других веществ этой группы, как и парааминобензойной, парааминосалициловой кислот,обеспечивается иными ацетилтрансферазами.

Для сульфадимезина, апрессина, фенелзина и диафенилсульфона также характерна бимодальность, тримодальность кривых распределения концентраций (Dollery, 1975). Поданным Talseth (1976), у медленных инактиваторов изониазида период полувыведения апрессина из плазмы после однократного приема его внутрь в дозе 50 мг составляет 2,57 ± 0,144ч, а у быстрых — 2,18 ± 0,15 ч.

При длительном применении этого препарата по 25 мг в сутки у первых создается устойчивая концентрация в пределах 57,3 ± 7,3—228,0 ± 20,3 нг/мл, а у вторых — 33,4 ± 4,2—147,6 ± + 15,0 нг/мл. При приеме апрессина по 25 мг 4 раза в сутки у быстрых ацетиляторов после 12-го приема препарата концентрация его в крови составляет 106 нг/мл, у медленных - 206 нг/мл, а период полувыведения — соответственно 2,5 и 3,3 ч (Schneck и соавт., 1978). При введении сульфадимезина по 10 мг на 1 кг массы продолжительность периода полувыведеяк и я его у быстрых инактиваторов составляет 1,3—3,2 ч, тогда как v медленных инактиваторов — 3,6—11,3 ч (Olson и соавт., 1978).

В связи с наличием полиморфизма в метаболизме этих препаратов необходимо учитывать возможность конкурентных отношений и в связи с этим повышение токсичности при сочстанном использовании изониазида и, например, апрессина или сульфадимезина.

- Возвращение в раздел "Современная медицина"

Оглавление темы "История и задачи фармакогенетики":
1. Фармакогенетика. Значение фармакогенетики
2. Задачи фармакогенетики. Клиническая фармакогенетика
3. Проблемы клинической фармакогенетики. Оптимальные дозы лекарственных веществ
4. Терапия наследственных заболеваний. Генетически детермированные атипичные реакции
5. Передача фармакогенетических признаков. Влияние лекарств на генетический аппарат
6. Фармакогенетические эффекты лекарственных средств. Классификация фармакогенетических эффектов
7. Лекарства при наследственной патологии. Токсичность лекарственных средств
8. Обострение болезней под действием лекарств. Фармакогенетика лекарственных препаратов, метаболизирующихся N-ацетилтрансферазой
9. Фармакокинетика изониазида. Осложнения лечения изониазидом туберкулеза
10. Образование ацетилгидразинов из изониазида. Химиотерапевтическое влияние изониазида