Нередко встречаются случаи, когда назначение антикоагулянтов группы кумарина (дикумарина, неодикумарина, варфарина) в терапевтических дозах остается неэффективным.
Резкая толерантность организма к этим препаратам может иметь наследственную природу. O'Reilly и соавторы (1964) описали случай генетически зависимой устойчивости к варфарину.

У мужчины в возрасте 71 года после перенесенного инфаркта миокарда онвдозе 20 мг день не оказывал влияния на уровень протромбина в крови, тогда как у 105 других больных препарат в дозе 6,8 ± 2,8 мг вызвал отчетливое действие (O'Reilly и соавт., 1968).

Лишь при увеличении дозы до 146 мг в сутки удалось ликвидировать гиперпротромбинемию. Устойчивость к варфарину была выявлена и у 5 членов трех поколений семьи этого больного. Причем среди них были мужчины и женщины. Признак устойчивости к этому средству передастся потомству по аутосомно-доминантному типу.

Было проведено специальное обследование как самого больного, так и тех членов его семьи, у которых была отмечена толерантность к варфарину.

Оказалось, что все они проявляли высокую устойчивость не только к этому препарату, но и к другим группам кумарина, в частности к дикумарину, а также к фенилину, являющемуся производным индандиона. Чувствительность же к гепарину не нарушалась. Следовательно, наблюдалась устойчивость лишь к непрямым аптикоагулянтам, причем двух различных химических групп.

У обследованных лиц определялась высокая чувствительность к филлохинонам (витамин К). Его протромбиностимулиру !дее действие проявлялось в таких дозах, при которых у здоровых лиц никаких сдвигов не наступало.

В пищевом канале лиц, получавших варфарин в дозе 1,5 мг на 1 кг массы, он всасывался нормально. Степень связывания препарата с альбуминами плазмы была такой же, как и у людей, не имевших наследственных дефектов, в том числе и фармакогенетических. Нарушений со стороны концентрации его в крови, скорости выведения не выявлено.

Даже после введения препарата в очень больших дозах он не выделялся с мочой и калом в неизмененном виде. При приеме варфарина в стандартных дозах больными и здоровыми лицами различий в количествах выводимых метаболитов не отмечено. Эти данные указывают на отсутствие сколько-нибудь заметных изменений в фармакокинетике, в том числе и метаболизме варфарина.

O'Reilly и Aggeler (1970) выявили второй случай устойчивости к варфарину. Среди двух поколений родственников больного 18 человек оказались с аналогичным дефектом. Все они отличались высокой чувствительностью к филлохинонам. Родословная семьи больного соответствовала аутосомно-доминантному типу передачи признака.

Следовательно, в обоих случаях дефект, определяющий наследственную толерантность организма к непрямым аитикоагулянтам, по-видимому, локализуется в рецепторпых структурах гепатоцитов, с которыми взаимодействуют непрямые антикоагулянты и викасол. Причем сродство их к филлохинонам как естественным агентам, необходимым для образования II, VII, IX и X факторов свертывания крови, увеличивается, но снижается к непрямым антикоагулянтам, т. е. антагонистам филлохинонов (O'Reilly и соавт., 1968).

- Читать далее "Толерантность организма к антикоагулянтам. Наследственные тиаминзависимые заболевания"