Комбинированная фармакотерапия уже давно заняла господствующее положение в лечении различных заболеваний. И нередко при се использовании наблюдается постепенное уменьшение, вплоть до полного исчезновения, лечебного эффекта или, напротив, нарастание его и возникновение побочных реакций и осложнений. Очень часто в основе таких явлений лежит изменение интенсивности метаболизма лекарственных средств.

Многие лекарственные препараты, воздействуя на синтез и активность соответствующих ферментов, могут оказывать выраженное влияние на метаболизм различных чужеродных веществ. Одни из них повышают синтез и активность (индуктивное действие) и таким образом ускоряют метаболизм, другие, напротив, оказывают противоположное влияние (ннгибирующее действие). В наибольшей мере это воздействие отмечается па так называемых микросомньгх ферментах.

Большинство лекарственных и других чужеродных веществ метаболизируется в печени в связи с наличием в гепатоцитах многих ферментов, особенно в эндоплазматическом ретикулуме. Методом дифференцированного центрифугирования гомогената печени выделяется микросомная фракция. Она содержит гидрокенлазы смешанного типа, а также УДФ-глюкуронилтрансферазу и микросомную этанолокнеляющую систему.

Гидроксилазы смешанного типа обеспечивают метаболизм ксенобиотиков способом гидроксилировапия, а УДФ-глюкуронилтрансфераза (ведущий фермент метаболизма билирубина, других эндогенных и чужеродных веществ) — конъюгации с глгокуроновой кислотой. Этанолокисляющая система гидроксилирует этанол.

В растворимой фракции гомогената печени содержатся алкогольдегидрогеназа, эстеразы и N-ацетилтрансфераза. Алкогольдегидрогеназа участвует в окислении спиртов, эстеразы обеспечивают метаболизм чужеродных веществ путем гидролиза, а N-ацетилтрансфераза — метаболизм производных гидразида изоникотиновой кислоты, сульфадимезина, апрессипа и других, веществ способом конъюгации с уксусной кислотой.

Среди ферментов эндоплазматического ретикулума гепатоцитов особую роль играют гидрокенлазы смешанного типа, как ферменты, активность которых легко изменяется под влиянием лекарственных, чужеродных и некоторых эндогенных веществ. Эта система гидроксилирования состоит из цитохрома Р-450, НАДФ * Н2-цитохром-редуктазы и липидного фактора—фосфатидилхолина. В отличие от многих других ферментов цитохром Р-450 является кофактором с весьма широкой субстратной специфичностью.

Благодаря этому обеспечивается гидроксилирование веществ разнообразной химической структуры, часто не имеющих ни фармакологического, ни химического родства. Он легко индуцируется под влиянием многих веществ, особенно барбитуратов, стероидов и полициклических углеводородов.

Индуктивное действие лекарственных средств проявляется в определенных дозах: у одних в терапевтических, других — в более высоких, приближающихся к токсическим. Кроме того, многие индуцирующие вещества при длительном приеме вызывают индукцию ферментов лекарственного метаболизма, другие — даже после однократного назначения.

Среди них имеются препараты, которые, вызывая индукпию синтеза ферментов, увеличивают интенсивность собственного метаболизма (аутоиндукция), как и других, а также вещества, влияющие лишь на .метаболизм соединений. Аутоиндукция ферментов лекарственного метаболизма лежит в основе толерантности. У людей она возникает при повторном применении аминазина, мепробамата, нитроглицерина и др.

- Возвращение в раздел "Современная медицина"