Принципиально новым и перспективным является использование индуктивных и ингибирующих свойств лекарственных веществ в лечении наследственных заболеваний обмена веществ. Обнаружение индуктивных свойств у некоторых препаратов дало возможность использовать их в клинике по новому назначению.

Так, фенобарбитал применяется для профилактики гипербилнрубинемии у новорожденных детей, лечения наследственных заболеваний, сопровождающихся некопъюгировапной гипербилирубинемией, ликвидации последствий острого вирусного гепатита, некоторых форм хронических гепатитов и т. д. (А. Н. Олейник и соавт., 1976; А. С. Логинов, 1976).

В экспериментах на животных установлено наличие индуктивного и ингибирующего воздействия в более чем 200 лекарственных препаратах. Тем не менее на людей такое действие оказывают немногие средства. Это несоответствие обусловлено тем, что животным лекарственные средства нередко применялись в очень больших дозах, что недопустимо в отношении человека.

Регуляция активности микросомных ферментов печени осуществляется путем усиления их синтеза, ингибирования активности и стимулирования латентной активности (Park, 1977). Различают следующие классы веществ, обладающих свойством вызывать индукцию этих ферментов: а) вещества, индуцирующие как цитохром Р-450, так и НАДФ - Н2-дитохром-с-редуктазу (фенобарбитал, дифенин, пестициды и др.),

б) вещества, индуцирующие цитохром Р-448 (канцерогенные ПАУ) и в) вещества, повышающие активность НАДФ*Н2-цитохромредуктазы и скорость восстановления цитохро.ча Р-450, не оказывая при этом влияния на образование последнего (стероиды и их аналоги; Breckenridge, Roberts, 1976; Park, 1977). У животных одним из объективных показателей истинной индукции микросомных ферментов печени является увеличение цитоплазм этического белка.

У людей же об индукции этих ферментов судят по увеличению скорости образования метаболитов лекарственного средства, происходящему под влиянием вводимого совместно с ним испытуемого препарата. Имеются и другие непрямые методы определения степени индукции микросомных ферментов печени. В частности, предложено выявлять экскрецию с мочой Д-глюкаровой кислоты. Так как выделение ее характеризуется соответствующим суточным ритмом (максимум в ранний полдень, минимум — ночью), то определение проводится в суточной порции мочи (Roth, Gladtke, 1978).
Устанавливается также активность гамма-глютаминтрансферазы в плазме, 6-бета-гидрокортизона в моче. Однако ни один из них не является точным.

У людей метаболизм лекарственных средств стимулируют барбитураты (фенобарбитал, барбитал, тиопентал, гексобарбитал), хлоралгидрат, ноксирон, дифенин, гризеофульвин, сульфадиметоксин, циклофосфан и др.. Из барбитуратов наиболее активный индуктор микросомных ферментов — фенобарбитал. Он усиливает образование и активность УДФ-глтокуронилтрансферазы, коллагеназы, альдегиддегидрогеназы, новокаинэстеразы, этилморфиндеметилазы, анилингидроксилазьг и других ферментов.

Вследствие этого возрастает метаболизм многих лекарственных: средств, в результате чего степень и продолжительность их действия уменьшается. В частности, фенобарбитал способствует более активному метаболизму барбитуратов, антипирина, натрия еалицилата, хинина, гризеофульвина, дигитокеина, антикоагулянтов группы кумарина, дифенина, кортизона, эстрадиола, ДДТ и других веществ.

При сочетании этих препаратов с фенобарбиталом в течение ближайших одной-двух недель постоянно уменьшается их фармакологическое влияние, поэтому лечебный эффект становится все менее и менее выраженным. Так, при сочетании непрямых антикоагулянтов с фенобарбиталом влияние их на свертываемость крови постепенно исчезает. При этом индукция микросомных ферментов печени, участвующих в их гидроксилировании, нарастает, достигая максимального уровня к концу второй недели. В связи с этим устойчивая концентрация препаратов, например варфарина, снижается на 30% и более. В таких случаях антикоагулирующее действие их может не наступать или проявляться в слабой степени.

- Читать далее "Толерантность к антикоагулянтам. Ферменты и токсичность лекарств"