Возникновение толерантности в процессе лечения вынуждает прибегать к повышению дозировки антикоагулянтов примерно вдвое. Эта мера на какое-то время обеспечивает необходимый уровень лечебного действия. Тем не менее здесь кроется серьезная опасность. Она наблюдается в том случае, когда отменяют фенобарбитал, а прием антикоагулянтов кумаринового ряда продолжается в повышенных дозах.

Вследствие исчезновения индуктивного действия влияние антикоагулянтов на свертываемость крови прогрессивно усиливается. Может развиться тяжелейшее осложнение в виде кровоизлияния в мозг, пищевой канал и другие органы со всеми вытекающими тяжелыми последствиями. В связи с этим при отмене фенобарбитала в течение ближайших двух-трех дней под контролем определения свертываемости крови следует снизить дозу антикоагулянтов до первоначальной.

Клиническое значение имеет сочетание фенобарбитала с дифенином. При этом в начале лечении эффективность последнего нарастает. Однако через несколько недель у некоторых больных отмечается ее ослабление. Припадки эпилепсии учащаются и становятся более тяжелыми, снижается уровень устойчивой концентрации дифенина в связи с более усиленным метаболизмом.
При повышении дозы дифенина эффективность лечения восстанавливается. Тем не менее при отмене фенобарбитала и продолжающемся приеме дифенина в повышенных дозах могут возникать явления интоксикации.

У некоторых больных эпилепсией сочетанное лечение дифенином и фенобарбиталом уже в первые дни может привести к побочным реакциям. По-видимому, это происходит вследствие вытеснения дифенина фенобарбиталом из связи его с белками крови. В таких случаях доля свободного дифенина возрастает, поэтому и усиливается его действие.
Назначение бутадиена или фенобарбитала вместе с дигитоксином нецелесообразно, так как влияние последнего при сердечной недостаточности снижается.

Опасная ситуация создастся при сочетании хлоралгидрата с непрямыми антикоагулянтами. В первые 3—4 дня лечения антикоагулянтами хлоралгидрат удлиняет тромбопластиновое время, поэтому дозировку их следует снижать примерно на 1/3. В дальнейшем хлоралгидрат существенно не влияет на действие непрямых антикоагуляптов.

Однако в этом случае несмотря на индукцию микросомных ферментов вместо ожидаемого уменьшения фармакологического действия и токсичности происходит противоположное Это обусловлено тем, что метаболит хлоралгидрата трихлоруксусная кислота весьма энергично вытесняет дикумарин, неодикумарин или варфарин из связи с альбумином плазмы.

Вследствие этого значительно возрастает доля свободного препарата, которая и влияет на свертываемость крови. Как и в случае с фенобарбиталом при сочетании хлоралгидрата с непрямыми антикоагулянтами легко возникают кровоизлияния в мозг, пищевой канал и др.

Как уже подчеркивалось, индуцирующие средства, ускоряя образование метаболитов лекарственных препаратов и других ксенобиотиков, могут повышать их токсичность. Фенобарбитал, например, увеличивает токсичность канцерогенных и инсектицидных веществ, парацетамола, хлороформа, фторотана, четыреххлористого углерода и др. (Breckenridge, Roberts, 1976).

В связи с повышением активности гидроксилаз смешанного типа в печени в значительных количествах могут накапливаться такие электрофильные промежуточные вещества метаболизма ксенобиотиков, как эпоксиды, альдегиды и свободные радикалы. Эти вещества, включаясь в механизм деструктивных цитотоксических реакций, могут обусловить острые или отдаленные поражения печени (Reynolds, 1977).

Так образующиеся при метаболизме четыреххлористого углерода активные радикалы ускоряют переокисление липидов в мембранах гепатоцитов с возникновением перекисей ненасыщенных жирных кислот, следствием чего является повреждение печени (А. И. Арчаков и соавт., 1969; Weddle и соавт., 1976).

- Читать далее "Скорость индукции ферментов лекарствами. Скорость ингибирования ферментов"