Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Воздействие фенобарбитала на действие лекарств. Наследственные факторы активности ферментов

На фоне действия фенобарбитала период полувыведения антиперина уменьшался у 15 близнецов. Лишь в одном случае среди дизиготных близнецов он остался без изменения. Здесь индуктивное влияние фенобарбитала на антипиринредуктазу не развивалось. В остальных 7 случаях оно проявлялось весьма отчетливо, в среднем на 14,2—68,3%. При анализе этих результатов следует обратить внимание на два обстоятельства.

Во-первых, степень уменьшения периода полу выведен и я антипирина в значительной мере определяется исходной величиной этого показателя: чем выше фон, тем в большей степени проявляется действие фенобарбитала, и наоборот. Во-вторых, различия между парами в реакции на фенобарбитал v дизиготных близнецов оставались значительными — порядка 8,6—30,7%.

У монозиготных близнецов реакция на фенобарбитал также зависела от исходного фона периода полувыведения антипирина. В частности, у 3-й пары при исходном периоде полувыведения в 18,2 ч под влиянием фенобарбитала этот показатель уменьшился на 53,6%, у 2-й пары при 8ч — на 21,2%.

Однако в отличие от дизиготных близнецов воздействие фенобарбитала у партнеров одной и той же пары монозиготных близнецов проявлялось в одинаковой мере. На фоне влияния фенобарбитала значительно уменьшался диапазон периода полу выведения антипирина, в частности у дизиготных, с 2,8-кратного до 1,8-кратного. Следовательно, с помощью фенобарбитала, индуктора микросомных ферментов, можно уменьшить диапазон индивидуальных различий в реакции на антипирин.

фенобарбитал

Таким образом, индуктивное действие фенобарбитала, как и других веществ, находится под генетическим контролем, а степень индукции определяется исходным состоянием ферментов. Так как величина периода полувыведения препарата обратно пропорциональна активности ферментов, участвующих в его кинетике, то и степень индукции находится в обратной зависимости от их активности.

Наличие такой закономерности позволяет предсказать, в какой мере будет проявляться индуктивное действие лекарственных препаратов в каждом конкретном случае. У людей, у которых метаболизм данного вещества происходит медленно, индуктивное действие будет сильнее, чем у лиц с повышенной интенсивностью метаболизма. При других условиях использование веществ с индуктивным действием для снижения токсичности лекарственных средств наиболее эффективным будет у медленно метаболизирующих. В свою очередь, при необходимости сохранения высокого уровня какого-либо препарата в крови при сочетании его с индуцирующими веществами максимум успеха будет у лиц с быстрым метаболизмом.

Наследственные факторы играют важную роль не только в индуктивном, по и в ингибирующем действии лекарственных средств. Об этом можно судить по результатам наблюдений, проведенных на здоровых студентах-добровольцах в возрасте 21—24 лет (Vesell и соавт., 1971). У последних определялось время полувыведения антипирина (18 мг/кг) и дикумарипа (4 мг/кг) после однократного назначения.

После этого каждый доброволец получал ингибитор нортриптилин (0,2 мг/кг 3 раза в течение 8 дней) или аллопуринол (2,5 мг/кг 2 раза в течение 2 нед). Спустя сутки после их приема вновь было определено время полувыведения антипирина и дикумарина. Во время исследования, как и за месяц до его начала, испытуемые не принимали никаких других лекарств. Во всех случаях отмечалось увеличение времени полувыведения антипирина. Этот показатель возрастал с 11,6 ± 5,5 до 19,1 ± 4,4 ч после 2-недельного приема аллопуринола и до 31,0 ±6,5 ч — после 4-недельного. Спустя 2 нед после прекращения приема ингибитора время полувыведения антипирина уменьшалось до исходного уровня, составив 11,2 ± 2,7 ч. Под влиянием 8-дневного приема нортриптилина этот показатель увеличивался с 8,4 ± 0,9 до 20,7 ± 5,8 ч, или более чем в 2 раза, а стандартные отклонения — более чем в 6 раз. Аналогичные результаты получены и при использовании дикумарина.

В этих наблюдениях отмечается резкое возрастание вариабельности показателей времени полувыведепия антипирина и димедрола на фоне действия ингибиторов. По-видимому, это обусловлено либо неодинаковым уровнем нортриптилина и аллопуринола в крови отдельных испытуемых, либо различной чувствительностью микросомных ферментов к одному и тому же уровню их в крови.

Увеличение времени полувыведения антипирина и дикумарина у студентов-добровольцев под влиянием нортриптилина и аллопуринола, очевидно, является следствием влияния их на микросомные ферменты печени. Такое действие отчетливо наблюдается в экспериментах, поставленных на белых крысах линии Sprauque Dawly. Оказалось, что аллопуринол и нортриптилин снижают Vmax этилморфип-N-деметилазы и анилингидроксилазы, но не оказывают влияния на Km. Уровень цитохрома Р-450 несколько уменьшается. Устойчивость Km обоих ферментов указывает на отсутствие каких-либо качественных изменений в белках макросом, а уменьшение Vmax — на снижение содержания ферментов.

- Читать далее "Фармакогенетика новорожденных. Фармакокинетика лекарственных средств у новорожденных детей"

Оглавление темы "Ферменты организма под действием лекарств":
1. Стимулирование ферментов лекарствами. Влияние лекарств на ферменты
2. Регуляция активности микросомных ферментов печени. Влияние барбитуратов на ферменты
3. Толерантность к антикоагулянтам. Ферменты и токсичность лекарств
4. Скорость индукции ферментов лекарствами. Скорость ингибирования ферментов
5. Влияние алкоголя на ферменты. Ингибирование и индукция ферментов
6. Воздействие фенобарбитала на действие лекарств. Наследственные факторы активности ферментов
7. Фармакогенетика новорожденных. Фармакокинетика лекарственных средств у новорожденных детей
8. Распределение лекарств в организме новорожденного. Ферменты печени новорожденного ребенка
9. Метаболизм лекарств у детей при болезни. Выведение лекарств из организма ребенка
10. Функция почек ребенка при метаболизме лекарств. Почки новорожденного и лекарства