Как выяснилось, достаточно распространенным является еще один класс молекулярных мутаций — мутации сайта сплайсинга, которые нарушают вырезание интронов из первичного транскрипта мРНК во время ее созревания. Эти мутации наблюдаются на границах интронов и экзонов.

Мутации сайта сплайсинга возникают либо в ГТ-последовательности, характерной для донорского 5'-сайта, либо в АГ-последовательности, характерной для акцепторного 3'-сайта сплайсинга, либо в консенсусных последовательностях, которые прилежат к донорскому или акцепторному сайтам.

Мутации сайта сплайсинга, изменяя сайт сплайсинга, нарушают вырезание интронов из первичного транскрипта мРНК, так что вырезается либо часть следующего экзона вплоть до той последовательности в экзоне, которая похожа на обычный сайт сплайсинга (криптический сайт сплайсинга), либо весь следующий экзон. В то же время в зрелую мРНК может включаться часть или даже весь интрон.

В табл. 4.1 в качестве примера приведены некоторые мутации в гене трансмембранного регулятора проводимости кистозного фиброза (CFTR). К настоящему времени в этом гене, мутации которого вызывают муковисцидоз, известно более 1000 разнообразных мутационных изменений, встречающихся как в 26 экзонах гена, так и сайтах сплайсинга и нитронах.

Динамические мутации. Нестабильные мутации. Мутации при неврологических заболеваниях.

Недавно открыт новый и совершенно неожиданный тип мутаций, который проявляется увеличением числа повторов (чаще всего тринуклеотидных), но описаны также случаи увеличения числа повторов, состоящих из 5 и даже 12 нук-леотидов, расположенных как в экзонах генов, так и интронах или даже нетранслируемых областях генов. Эти мутации называются динамическими, или нестабильными.

Большинство заболеваний, обусловленных мутациями, связанными с расширением зоны повторов — наследственные неврологические заболевания. Это хорея Гентингтона, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, типа 4 (1, 2, 3 и 6) спиноце-ребеллярные атаксии, миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха, синдром ломкой хромосомы X и еще некоторые заболевания. Механизм расширения зоны повторов до конца не выяснен. В популяции у здоровых индивидуумов обычно наблюдают некоторую изменчивость по числу нуклеотидных повторов, обнаруженных в различных генах. Число нуклеотидных повторов наследуется как в поколениях, так и во время деления соматических клеток. Однако после того, как число повторов, разное для разных генов, превысит определенный критический порог, который также различен для разных генов, они обычно становятся нестабильными и могут увеличиваться в размерах либо во время мей-оза, либо в первых делениях дробления оплодотворенной яйцеклетки. По крайней мере для некоторых нуклеотидных повторов после того, как их число превысит критический порог, характерно постоянное расширение зоны повторов в последующих поколениях, что коррелирует с увеличением тяжести заболевания (так называемый феномен антиципации).

- Вернуться в оглавление раздела "Генетика. Медицинская генетика."