В предыдущих главах мы рассмотрели, что «делает» ген и как нарушается его функция в случае возникновения мутаций. Однако молекулярные механизмы действия гена или нарушения его функции, которые могут быть описаны как утрата функции либо усиление функции, не могут объяснить явление доминантности. Это связано с тем, что мы рассматривали функцию гена как такового, а доминантность и рецессивность являются результатом взаимодействия как минимум разных аллелей одного гена.

Уже долгое время существует представление о том, что аутосомно-рецессивные заболевания обусловлены недостаточностью ферментов, а аутосомно-доминантные — недостаточностью структурных белков.

Действительно, многие рецессивные заболевания обусловлены недостаточностью ферментов. Из этого следует, что нормальные аллели генов многих ферментов являются доминантными и их продукты, обеспечивающие 50 % нормальной ферментативной активности, достаточны для обеспечения нормального функционирования клеток организма (такие аллели называют гаплодостаточными). Рецессивные аллели таких генов можно характеризовать как аллели с потерей функции. Это становится очевидным для гомозигот по рецессивным аллелям генов многих ферментов человека: ферментативная активность при многих наследственных болезнях обмена веществ не превышает 10 %.

Теперь, однако, известно, что не только недостаточность ферментов, обусловливающая наследственные болезни обмена веществ, наследуется аутосомно-рецессивно. При таком частом аутосомно-рецессивном наследственном заболевании, как муковисцидоз (мы его уже рассматривали в связи с молекулярными механизмами мутаций), нарушается функция белка хлорного канала, при спинальных амиотрофиях, которые также наследуются аутосомно-рецессивно, меняется белок гемин, блокирующий апоптоз, при бета-талассемии, частом аутосомно-рецессивном заболевании во многих регионах мира, нарушаются синтез бета-цепей глобина и последующая сборка гемоглобина взрослых, представляющего собой мультимер, состоящий из двух а- и двух (3-цепей глобина. Можно привести еще много примеров, когда рецессивно наследуются наследственные заболевания, при которых мутации происходят в генах, контролирующих синтез неферментных белков. Однако известны мутации в генах, контролирующих синтез ферментов, что вызывает аутосомно-доминантные заболевания. Так происходит, в частности, при 5 формах наследственной доминантной порфирии, обусловленных дефектами 5 разных ферментов. Для одной из форм порфирии — острой перемежающейся порфирии — показано, что доминантный эффект является результатом недостаточного инги-бирования синтетазы 5-аминолевуленовой кислоты гемом, образование которого нарушено из-за мутационного дефекта порфобилиногендезаминазы (собственно мутантного белка). Таким образом, доминантный эффект как бы вторичен по отношению к мутационно измененному гену порфобилиногендезаминазы.

Доминантность нередко возникает, когда мутантная полипептидная цепь должна вступить во взаимодействие с нормальной полипептидной цепью, синтез которой контролируется нормальным аллелем того же гена, или полипептидными цепями, синтез которых контролируется другими генами при образовании молекулы зрелого мультимерного белка. В результате все или какая-то часть молекул оказываются дефектными, что и создает эффект доминантности. Ярким примером доминантных заболеваний такого рода являются различные формы несовершенного остеогенеза. Большинство случаев несовершенного остеогенеза обусловлены дефектом коллагена I типа, молекула которого состоит их трех субъединиц. Две из них, обозначаемые как пpo альфаl(I), кодируются геном, расположенным на хромосоме 17. Третья цепь — проальфа2(1) — кодируется геном, расположенным на хромосоме 7. Три цепи проколлагена I типа ассоциируют друг с другом, образуя сложную трехспиральную молекулу белка. Мутации в генах любой из цепей коллагена I типа будут приводить к нарушению образования зрелой молекулы коллагена и фибрилл, построенных из этого белка. Подобного рода мутации называют доминантно негативными.

Следует заметить, что при доминантных заболеваниях, которые обычно бывают проявлением гетерозиготного носите-льства мутантного гена, нормальный аллель продолжает обеспечивать синтез 50 % нормальных полипептидных цепей, но этого недостаточно для обеспечения нормальной функции зрелой белковой молекулы. Поэтому такие нормальные аллели называют гаплонедостаточными.

- Читать далее "Наследование сцепленное с X хромосомой. X - сцепленные заболевания. X-сцепленное наследование. Наследование сцепленное по половой хромосоме."