Ген SRY экспрессируется в половом гребешке в момент индукции дифференциации яичек. В случае делеций или иных мутаций в гене SRY яички не дифференцируются. Продукт гена SRY является, вероятно, ядерным фактором транскрипции, связывая белки, модулирующие транскрипцию. Белок SRY содержит HMG-бокс, который связывается с кон-сенсусной последовательностью ААТААЦ ДНК. Примерно у 20 % 46,ХУ-мужчин ген SRY yt обнаруживают, что позволяет предположить его неабсолютную обязательность для мужской дифференциации пола.

Установлено, что, кроме гена SRY, несколько аутосомных генов играют определенную роль в мужской дифференциации пола. Один из них — ген супрессор опухоли Вильмса, кодирует фактор транскрипции, связывающийся со специфическими ДНК-последовательностями. Точковые мутации в этом гене иногда приводят к формированию гонадно противоположного пола. Второй ген такого же типа — SOX9. Белок, кодируемый этим геном, также содержит HMG-бокс. Мутации в гене SOX9 вызывают кампомелическую диспла-зию, при которой у индивидуумов 46, XY-фенотипически развивается женский пол.

Стероидогенный фактор 1 (SF1), кодируемый соответствующим геном, является фактором транскрипции, регулирующим экспрессию ряда генов, которые участвуют в продукции стероидных гормонов и мужской половой дифференциации. Показано, что гемизиготная мутация в этом гене ассоциирует с надпочечниковой недостаточностью и гонадным дисгенезом у лиц с кариотипом 46,XY. Ген MIS, картированный в области 19р13, отвечает за синтез фактора, ингибирующего парамезонефральные протоки. Мутации в этом гене ведут к проявлениям синдрома персистен-ции указанных протоков. Экспрессия MIS регулируется продуктами генов S0X9 и SF1.

Для нормального развития гонад необходимы также X-хромосомные локусы. У некоторых лиц с гонадным дисгенезом 46,XY наблюдалась дупликация области Хр21. В этой области находится ген DAX1, белок которого функционирует как транскрипционный фактор. Еще один ген в хромосоме X — ХН2, играет не вполне выясненную роль в дифференцировке яичек. Он кодирует фермент геликазу, которая расплетает ДНК, делая ее доступной для транскрипционных факторов.

Нет сомнений в том, что современные представления о генетическом контроле становления пола далеко не полные. Это относится не только к тому, какие гены вовлечены в данный процесс, но и к тому, на каких стадиях развития и в каких тканях эти гены проявляются. На примере генетического контроля определения пола мы сталкиваемся с некоторыми кардинальными проблемами генетики развития — ткане- и времяспецифичности действия генов. При образовании полового гребешка из мезонефроса и целомического эпителия в соответствующих тканях обнаружена активность гена WT1, а в зачатке надпочечника, который также имеет отношение к образованию полового гребешка, — генов SF1 и DAX1. Половой гребешок формирует недифференцированные гонады при участии тех же генов.

В предшественниках половых клеток эмбриона мужского пола резко возрастает активность генов SRY и SOX9. Практически все перечисленные гены и еще ген MIS активны в сустентоцитах, а гены SF1 и DAX1 — в гландулоцитах. В то же время у женбкого эмбриона вплоть до плодного периода гонады остаются недифференцированными, хотя в них обнаруживают активность генов WT1, SF1 и DAX1 (рис. 5.8).

- Вернуться в оглавление раздела "Генетика. Медицинская генетика."