Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) представляет собой один из важнейших механизмов, способствующих развитию клеточной ЭД, сосудистому ремоделированию и развитию артериальной гипертензии (АГ).

Ренин — протеолитический фермент, вырабатываемый только клетками юкстагломерулярного аппарата почек, — превращает ангиотензиноген (ренин-субстрат, образующийся в печени) в AT I, который под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) преобразуется в AT II. АПФ в большом количестве присутствует в легких, а также встречается в клетках сердца и общей сосудистой сети (тканевый АПФ).

Химаза и серин-протеиназа, находящиеся в сердце и артериях органов, определяют альтернативный путь превращения AT I в AT II. Взаимодействие AT II с G-белок-сопряженными рецепторами AT I активирует целый ряд клеточных процессов, которые способствуют развитию АГ и увеличивают степень ПОМ. Эти процессы включают вазоконстрикцию, выделение различных форм химически активного кислорода, воспаление сосудистой стенки, процессы сосудистого и сердечного ремоделирования, выработку альдосгерона и основных минералокортикостероидов.

Выраженное повышение уровня альдостерона, AT II и даже ренина и проренина активирует многократные сигнальные пути, которые могут вызывать повреждения сосудистого русла и приводить к АГ.

а) Регуляция альдостерона и эпителиальных натриевых каналов. РААС является одним из важнейших механизмов гомеостаза, предотвращающих развитие гиповолемической гипотензии (при кровоизлиянии или потере соли и жидкости). Взаимодействие альдостерона с минералокортикостероидными рецепторами цитозоля в клетках собирательных канальцев почек перемещает натриевые каналы из цитозоля на поверхность почечного эпителия.

Эпителиальные натриевые каналы повышают реабсорбцию натрия, при этом увеличивая объем плазмы. Современные пищевые пристрастия с большим содержанием соли, наоборот, могут вызывать продолжительное подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Подавление активности альдостерона сыворотки крови ведет к развитию триггерного механизма секвестрации эндотелиальных натриевых каналов путем эндоцитоза и увеличению экскреции натрия почками, что, в свою очередь, приводит к уменьшению объема плазмы в качестве защитного механизма от развития солезависимой АГ.

Соответственно, при употреблении пищи, богатой натрием, и повышении АД РААС должна быть полностью подавлена и любая степень активности РААС невозможна. У нормотоников риск развития АГ увеличивается при повышении уровня альдостерона сыворотки крови. У лиц с АГ, коренных жителей островов Карибского моря, уровень альдостерона сыворотки выше, чем у европейского населения, несмотря на более низкий уровень ренина плазмы.

Это влечет за собой патологическую выработку альдостерона путем активации ренин-независимого механизма (форма первичного альдостеронизма). Стимулируя минералокортикостероидные рецепторы в сердце и почках, циркулирующий альдостерон может способствовать развитию фиброза сердца и почек при АГ. Влияние альдостерона на рецепторы в стволе мозга вызывает повышение активности СНС.

б) Рецепторные механизмы действия ангиотензина II. Известны 2 главных типа рецепторов АТ: AT₁ и АТ₂. АТ₁-рецепторы широко распространены в сосудистой сети органов, почках, надпочечниках, сердце, печени и головном мозге. Активация АТ₁-рецепторов объясняет большинство гипертензивных влияний AT II.

Более того, расширенный и опосредованный через АТ₁-рецепторы сигнал объясняет частоту распространения повышенного АД при ИР и атеросклерозе и указывает на главную терапевтическую цель прекращения прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) от сосудистого ремоделирования и формирования атеросклеротической бляшки до мозгового инсульта (МИ), инфаркта миокарда (ИМ) и смерти.

АТ₂-рецепторы широко представлены у плода, однако у взрослого человека они встречаются лишь в мозговом слое надпочечников, матке, яичниках, эндотелии сосудов и отдельных частях головного мозга. У грызунов активация АТ₂-рецепторов противопоставляется некоторым опасным эффектам АТ₁-рецепторов в связи с активацией ЭЗВД с помощью бради-кинина и NO. Тем не менее современные исследования на животных свидетельствуют, что АТ₂-рецепторы могут оказывать профиброзное действие, однако их роль в развитии АГ у человека остается предметом дискуссий.

в) Рецепторные механизмы действия ренина и проренина. В классической РААС проренин можно рассматривать в качестве неактивного предшественника ренина, функция которого заключается только лишь в выработке AT I с помощью ферментативного расщепления ангиотензиногена. Эти концепции быстро меняются, т.к. новейшие исследования определяют ренин и проренин как прямые токсины, воздействующие на сердце и почки. Проренин неактивен вследствие того, что место прикрепления 43-й аминокислоты закрыто и защищает его от связывания с ангиотензиногеном.

В почках происходит ферментативное расщепление этой закрытой зоны, и неактивный проренин трансформируется в активный ренин. Когда циркулирующий проренин связывается с недавно обнаруженными рецепторами (про)ренина в сердце и почках, открывается зона прикрепления 43-й аминокислоты (но не расщепляется). Этот неферментативный процесс полностью активирует проренин. В результате ускоряется продукция TGFβ, ведущего к накоплению коллагена и фиброзу.

Такой рецепторный механизм полностью независим от выработки AT II, и, следовательно, на него не действуют ИАПФ и БРА. Несмотря на то что ИАПФ и БРА являются эффективными препаратами для снижения АД, они запускают механизм ответного увеличения выработки проренина и ренина, что противоречит некоторым механизмам сердечно-сосудистой защиты, вызванным уменьшением активации АТ₁-рецепторов. Известно, что содержание проренина в крови в 100 раз выше, чем ренина.

- Читать "Механизмы развития болезней сердца от высокого давления"

1. Сосудистые причины артериальной гипертензии (АГ)
2. Гормональные причины артериальной гипертензии
3. Механизмы развития болезней сердца от высокого давления
4. Техника измерения артериального давления и его контроль дома
5. Стратификация риска артериальной гипертензии и поражения органов мишений
6. Болезни почек как причина артериальной гипертензии (АГ)
7. Стеноз почечной артерии как причина артериальной гипертензии (АГ)
8. Ренин-продуцирующие опухоли как причина артериальной гипертензии (АГ)
9. Первичный избыток минералкортикоидов как причина артериальной гипертензии (АГ)
10. Синдром Кушинга (Cushing) как причина артериальной гипертензии (АГ)