Роль иммунитета в развитии атеросклероза
Совокупность экспериментальных и клинических данных, накопленных за последние 10 лет, позволила продемонстрировать фундаментальную роль воспаления в процессе атерогенеза. Пенистые клетки, которые образовались из макрофагов, проникших в артериальную стенку, служат резервуаром избытка липидов.
В сформировавшейся атеросклеротической бляшки (АБ) эти клетки кроме того, являются источником провоспалительных медиаторов (белков типа цитокинов и хемокинов и различных эйкозаноидов, а также липидов, например фактора активации тромбоцитов). Эти фагоцитирующие клетки способны также в больших количествах продуцировать в АБ различные окислители, например супероксид. В совокупности все эти медиаторы ускоряют в АБ воспалительный процесс и способствуют тем самым ее прогрессированию.
Термином «врожденный иммунитет» описывают именно этот тип усиления воспалительной реакции, не зависящей от стимуляции антигена.
Наряду с этим появляется все больше информации о существенном вкладе в прогрессирование АБ антигенспецифического иммунитета (приобретенного). Помимо мононуклеарных фагоцитов представлять антигены Т-клеткам могут дендритные клетки, составляющие немногочисленную, но крайне важную популяцию лейкоцитов в АБ.
К возможным антигенам, способным стимулировать приобретенный иммунный ответ, относятся модифицированные липопротеины, белки теплового шока, β2-гликопротеин Ib и возбудители инфекции. Ан-тигенпрезентирующие клетки (макрофаги, дендритные и эндотелиальные клетки) обеспечивают взаимодействие антигена с Т-клетками, при котором запускается их активация. Далее активированные Т-клетки секретируют огромное количество цитокинов, способных модулировать процесс атерогенеза.
Хелперные Т-клетки (Th), несущие на своей поверхности маркер CD4, представлены двумя категориями. Th подтипа 1 (Тh1) продуцируют провоспалительные цитокины, включая IFNy, лимфотоксин, лиганд CD40 и ФНОа. Цитокины, принадлежащие к подтипу ТЫ, активируют, в свою очередь, клетки сосудистой стенки и вызывают изменения биологии АБ, которые способны ее дестабилизировать и усилить тромбогенность.
В то же время хелперные Т-клетки, продуцирующие преимущественно цитокины подтипа 2 (Th2), например ИЛ-10, способны в ходе атерогенеза подавлять воспалительный процесс. Цитолитические Т-клетки (несущие маркер CD8) могут экспрессировать fas-лиганд и другие цитотоксические факторы, ускоряющие лизис и апоптоз клеток-мишеней, включая ГМК, ЭК и макрофаги. В месте атеросклеротического поражения может происходить гибель клеток всех трех указанных типов, что усугубляет его прогрессирование и осложнения.
Регуляторные Т-клетки способны продуцировать трансформирующий фактор роста β (transforming growth factor, TGFβ) и ИЛ-10. Регуляторные Т-лимфоциты экспрессируют маркеры CD4 и CD25. Оба соединения (TGFβ и ИЛ-10) обладают противовоспалительным эффектом. Результаты ряда экспериментов позволяют предполагать наличие антиатеросклеротической функции регуляторных Т-клеток в условиях in vivo. Роль В-клеток и антител в патогенезе атеросклероза остается до конца не изученной. Гуморальный иммунитет в зависимости от обстоятельств может быть атеропротективным или атерогенным.
Представлена диаграмма путей действия врожденного (слева) и приобретенного (справа) иммунитета в процессе атерогенеза.
IFNy — интерферон гамма; Th — хелперная Т-клетка; ГМК — гладкомышечные клетки;
ИЛ-10 — интерлейкин 10; ПАМТ — патоген-ассоциированный молекулярный тип.
Этап 1: накопление части липопротеинов в интиме; модифицированные липопротеины показаны более темным цветом, модификация — окисление и гликозилирование.
Этап 2: соединения, вызывающие окислительный стресс, включая модифицированные липопротеины, индуцируют локальную продукцию цитокинов.
Этап 3: цитокины, в свою очередь, индуцируют повышенную экспрессию молекул адгезии лейкоцитов, посредством которых последние прикрепляются к эндотелию, и хемоаттрактантов, которые обеспечивают их миграцию в интиму.
Этап 4: моноциты крови, попадающие в артериальную стенку за счет взаимодействия с цитокинами-хемоаттрактантами (например, МСР-1),
получают стимулы (например, от макрофагального колониестимулирующего фактора), усиливающие экспрессию ими скавенджер-рецепторов.
Этап 5: скавенджер-рецепторы опосредуют захват модифицированных липопротеинов и ускоряют образование пенистых клеток.
Образовавшиеся из макрофагов пенистые клетки служат источником медиаторов, включая другие цитокины и эффекторные молекулы, такие как гипохлорная кислота, супероксид (O2-) и матриксные металлопротеиназы.
Этап 6: ГМК интимы делятся, другие ГМК мигрируют из медии в интиму.
Этап 7: ГМК делятся и продуцируют внеклеточный матрикс, способствуя тем самым его накоплению в растущей атеросклеротической бляшке. В такой ситуации липидная полоса превращается в фиброзно-жировое отложение.
Этап 8: на последних этапах происходит кальцификация (не показана) и продолжается фиброз, сопровождаемый иногда гибелью ГМК (в т.ч. путем апоптоза).
В результате формируется почти бесклеточная фиброзная покрышка, окружающая богатое липидами ядро, в котором также могут содержаться гибнущие или мертвые клетки и их детрит (продукт их распада).
МСР-1 — моноритарный хемоаттрактантный белок 1; ГМК — гладкомышечные клетки; ИЛ-1 — интерлейкин 1; ЛНП — липопротеины низкой плотности.
Видео механизм развития атеросклероза (патогенез)
- Читать "Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток при атеросклерозе"
Оглавление темы "Атеросклероз и его осложнения":- Роль иммунитета в развитии атеросклероза
- Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток при атеросклерозе
- Механизм гибели гладкомышечных клеток при атеросклерозе
- Внеклеточный матрикс артерии при атеросклерозе
- Рост сосудов в атеросклеротической бляшке - ангиогенез
- Отложение кальция в атеросклеротической бляшке - минерализация, кальцификация
- Сужение артерии (стеноз) как осложнение атеросклероза
- Тромбоз артерии как осложнение атеросклероза
- Воспаление атеросклеротической бляшки при атеросклерозе как причина осложнений
- Аневризмы артерий как осложнение атеросклероза