Механизмы захвата лейкоцитов при атеросклерозе
Еще одним характерным признаком атерогенеза является захват и накопление лейкоцитов на ранних этапах формирования атеросклеротического поражения. В норме эндотелиальные клетки (ЭК) устойчивы к адгезии лейкоцитов. Даже в воспаленных тканях захват и транспорт лейкоцитов осуществляется большей частью не в артериях, а в постканиллярных венулах.
Однако на очень ранних стадиях развития гиперхолестеринемии (ГХС) лейкоциты прилипают к эндотелию и путем диапедеза просачиваются между ЭК, попадая в интиму, где захватывают и накапливают липиды и превращаются в пенистые клетки. Кроме моноцитов, у человека и животных в зоне формирования раннего атеросклеротического поражения аккумулируются Т-лимфоциты.
На поверхности эндотелиальных клеток (ЭК) экспрессируются определенные молекулы адгезии лейкоцитов, которые обеспечивают прилипание моноцитов и Т-клеток к эндотелию. Известные молекулы адгезии лейкоцитов делят на две большие категории. К соединениям надсемейства иммуноглобулинов относится молекула адгезии сосудистых клеток 1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1). Эта молекула привлекает особое внимание в связи с ранними этапами атерогенеза, поскольку она взаимодействует с интегрином (very late antigen-4, VLA-4), который специфически экспрессируется лейкоцитами тех классов, которые накапливаются во вновь возникшей атероме, а именно моноцитами и Т-клетками.
В исследованиях на кроликах и мышах было показано, что VCAM-1 экспрессируется на поверхности ЭК, покрывающих только что образовавшиеся участки атероматозного поражения. Среди других представителей лейкоцитарных молекул адгезии надсемейства иммуноглобулинов следует упомянуть молекулу межклеточной адгезии 1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1). Эта молекула менее специфична как в отношении типов лейкоцитов, с которыми она связывается, так и в плане ее широкой и постоянной экспрессии на низком уровне ЭК во многих бассейнах кровеносного русла.
Селектины составляют другую широкую категорию лейкоцитарных молекул адгезии. Прототипичный селектин, Е-селектин («Е» от англ, endothelial — эндотелиальный; означает тип клеток, в которых селективно экспрессируется именно этот представитель семейства), по-видимому, не принимает участия в раннем атерогенезе. Е-селектин обеспечивает предпочтительный захват полиморфно-ядерных лейкоцитов, которые во вновь образованной атероме обнаруживают редко (если вообще находят); однако он играет существенную роль в процессе острого воспаления и защиты хозяина от патогенных бактерий. В ЭК, покрывающих атерому, экспрессия этой молекулы незначительна.
Другие представители этого семейства, включая Р-селектин («Р» от англ, platelet — тромбоцитарный; указывает на первоначальный источник обнаружения этой молекулы адгезии), играют, видимо, более значимую роль в захвате лейкоцитов в атероме, поскольку было показано, что ЭК, покрывающие атерому человека, действительно экспрессируют эту молекулу адгезии. Селектины обеспечивают скачкообразное или катящееся движение лейкоцитов вдоль эндотелия. Молекулы адгезии надсемейства иммуноглобулинов способствуют более плотной адгезии и иммобилизации лейкоцитов.
В субэндотелиальной области интимы обнаруживаются круглые частицы ЛНП, прикрепленные к цепям протеогликана.
Связываясь с частицами ЛНП, молекулы протеогликана тормозят пересечение интимы этими липопротеинами и способствуют их накоплению.
ЛНП, связанные с протеогликанами, особенно подвержены окислению.
Внеклеточное накопление липопротеинов является одним из первых морфологических изменений, отмечаемых у экспериментальных животных на фоне атерогенной диеты.
В исследованиях на генетически модифицированных мышах удалось доказать участие VCAM-1 и Р-селектина (включая Р-селектин как тромбоцитарного, так и эндотелиального происхождения) в развитии экспериментального атеросклероза. Появляется все больше данных, свидетельствующих в пользу накопления в атероме мононуклеарных фагоцитов различных подтипов. Функциональное значение такой селективности популяций макрофагов в АБ требует дальнейшего изучения, особенно у человека.
Как только лейкоциты прилипают к эндотелию, они должны получить сигнал к проникновению в ЭК и затем в стенку артерии. Современная концепция направленной миграции лейкоцитов предполагает активацию белковых молекул, называемых хемоаттрактантными цитокинами, или хемокинами.
Особого внимания заслуживают 2 группы хемокинов, участвующих в захвате мононуклеарных клеток, характерных для ранней атеромы. Одна из таких молекул, называемая моноцитарным хемоаттрактантным белком 1 (monocyte chemoattractant protein-1, МСР-1), продуцируется эндотелием в ответ на появление окисленных липопротеинов или другие стимулы.
При стимуляции медиаторами воспаления клетки нормальных артерий, в т.ч. ЭК и ГМК, подобно многим другим клеткам, начинают продуцировать этот хемокин. МСР-1 избирательно ускоряет направленную миграцию, или хемотаксис, моноцитов. В исследованиях, выполненных на генетически модифицированных мышах с отсутствием МСР-1 или его рецептора CCR-2, было показано замедление и ослабление атерогенеза у животных с распространенным атеросклерозом и наследственной гиперлипидемией (ГЛП).
В атеросклеротических поражениях у человека уровни экспрессии МСР-1 выше, чем в непораженных сосудах. Таким образом, присутствует причинно-следственная связь между хемокинами и захватом моноцитов в процессе атерогенеза in vivo. Было показано, что интерлейкин (ИЛ) 8 — хемокин, который связывается с CXCR2 на поверхности лейкоцитов, — тоже участвует в развитии экспериментального атеросклероза. Фракталкин, еще один уникальный, связанный с клеточной поверхностью хемокин, тоже, по-видимому, вовлечен в процесс атерогенеза.
Представители другой группы цитокинов-хемоаттрактантов также способны усиливать накопление лимфоцитов в АБ. В атероме экспрессируются 3 лимфоцит-селекгивных хемокина: IP-10, I-TAC и MIG. Интерферон гамма (IFNy) (цитокин, который присутствует в АБ) индуцирует гены, кодирующие это семейство хемоаттрактантов Т-клеток.
Этап 1: накопление части липопротеинов в интиме; модифицированные липопротеины показаны более темным цветом, модификация — окисление и гликозилирование.
Этап 2: соединения, вызывающие окислительный стресс, включая модифицированные липопротеины, индуцируют локальную продукцию цитокинов.
Этап 3: цитокины, в свою очередь, индуцируют повышенную экспрессию молекул адгезии лейкоцитов, посредством которых последние прикрепляются к эндотелию, и хемоаттрактантов, которые обеспечивают их миграцию в интиму.
Этап 4: моноциты крови, попадающие в артериальную стенку за счет взаимодействия с цитокинами-хемоаттрактантами (например, МСР-1),
получают стимулы (например, от макрофагального колониестимулирующего фактора), усиливающие экспрессию ими скавенджер-рецепторов.
Этап 5: скавенджер-рецепторы опосредуют захват модифицированных липопротеинов и ускоряют образование пенистых клеток.
Образовавшиеся из макрофагов пенистые клетки служат источником медиаторов, включая другие цитокины и эффекторные молекулы, такие как гипохлорная кислота, супероксид (O2-) и матриксные металлопротеиназы.
Этап 6: ГМК интимы делятся, другие ГМК мигрируют из медии в интиму.
Этап 7: ГМК делятся и продуцируют внеклеточный матрикс, способствуя тем самым его накоплению в растущей атеросклеротической бляшке. В такой ситуации липидная полоса превращается в фиброзно-жировое отложение.
Этап 8: на последних этапах происходит кальцификация (не показана) и продолжается фиброз, сопровождаемый иногда гибелью ГМК (в т.ч. путем апоптоза).
В результате формируется почти бесклеточная фиброзная покрышка, окружающая богатое липидами ядро, в котором также могут содержаться гибнущие или мертвые клетки и их детрит (продукт их распада).
МСР-1 — моноритарный хемоаттрактантный белок 1; ГМК — гладкомышечные клетки; ИЛ-1 — интерлейкин 1; ЛНП — липопротеины низкой плотности.
Видео механизм развития атеросклероза (патогенез)
- Читать "Механизмы очагового накопления липидов при атеросклерозе"
Оглавление темы "Атеросклероз":- Принципы лечения обмороков (синкопе, потери сознания)
- История изучения атеросклероза артерий
- Строение и функции эндотелиальных клеток артерий
- Строение и функции гладкомышечных клеток артерий
- Строение и функции интимы артерии
- Строение, функции медиа и адвентиции артерии
- Механизмы внеклеточного накопления липидов при атеросклерозе
- Механизмы захвата лейкоцитов при атеросклерозе
- Механизмы очагового накопления липидов при атеросклерозе
- Механизмы образования пенистых клеток при атеросклерозе