Советуем для ознакомления:

Эндокринология:

Популярные разделы сайта:

Наследственные эндокринные заболевания - эпидемиология

Генетические нарушения в той или иной степени лежат в основе практически любого заболевания, за исключением разве что простой травмы. В настоящее время многие хромосомные и моногенные заболевания изучены на молекулярном уровне, что позволяет устанавливать диагноз с помощью генетического анализа на соответствующие мутации. Следует помнить, что генетические аномалии и факторы внешней среды могут значительно изменять клиническую картину даже моногенных заболеваний — наиболее простой формы из числа сложных многокомпонентных нарушений.

Так одна и та же мутация фактора транскрипции PROP1, вызывающая пангипопитуитаризм, у детей в одной и той же семье может сопровождаться различным сочетанием дефицита гормонов аденогипофиза и различными сроками начала заболевания. Развитие неврологических нарушений при фенилкетонурии зависит от уровня фенилаланина в потребляемых продуктах питания. Причиной комплексных нарушений, также называемых полигенными или многофакторными заболеваниями (например, СД), служат мутации сразу нескольких или многих генов, а также факторы внешней среды и образа жизни.

Программа «Геном человека» позволяет значительно расширить возможности генетических исследований, а повышение качества функциональной характеристики человеческого генома, транскриптома и протеома коренным образом меняет наши представления о молекулярных механизмах патологических процессов. Проект НарМар также способствует увеличению наших знаний о полигенных заболеваниях. Благодаря этому проекту в геноме людей из 4 различных этнических групп был открыт однонуклео-тидный полиморфизм — нарушение, встречающееся в среднем через каждые 300 пар оснований.

Расположенные рядом гены, аллельные варианты которых отличаются одним нуклеотидом, наследуются совместно — блоком, называемым гаплотипом, отсюда и термин НарМар («карта гаплотипов»). Подобные блоки можно обнаружить с помощью специальных концевых маркёров, или тэгов, что позволяет установить набор гаплотипов у конкретного человека (например, в исследованиях «случай-контроль»). А это, в свою очередь, поможет раскрыть обширные связи между определёнными гаплотипами и фенотипом исследуемой патологии, что является важнейшим шагом в установлении роли генетических факторов в развитии полигенных заболеваний.

В рамках генетических нарушений следует рассматривать и соматические мутации генов, контролирующих рост, выживаемость и дифференцировку клеток, так как эти мутации — ключевые элементы патогенеза доброкачественных и злокачественных новообразований. Более того, во многих случаях к развитию злокачественных опухолей предрасполагают генеративные (унаследованные) мутации. Примером тому может служить МЭН типа 1 и 2. При МЭН типа 2 важную роль при обследовании семей с отягощенным семейным анамнезом играет генетический анализ, направленный на выявление носителей дефектного гена.

Тщательное изучение молекулярных основ рака имеет первостепенное значение в развитии новых методов лечения. Обнаружение мутаций гена RET (кодирующего рецептор с собственной тирозинкиназной активностью) при МЭН типа 2 или B-Raf гена (кодирующего рецептор с собственной серии- и треонининкиназной активностью) при папиллярном раке щитовидной железы обосновали применение при этих заболеваниях ингибиторов киназ. Другим примером может быть эффективное применение иматиниба, специфического ингибитора Bcr-Abl тирозинкиназы, при хроническом миелолейкозе.

В настоящее время раскрыты молекулярные основы многих эндокринных нарушений. За более подробной информацией об основных принципах молекулярной генетики, структуре ДНК и молекулярно-биологическом анализе, которые не являются предметом рассмотрения этой книги, рекомендуем обратиться к некоторым другим обстоятельным обзорам и учебникам.

хромосомы при наследственных заболеваниях

Эпидемиология наследственных эндокринных заболеваний

Моногенные заболевания значительно различаются по частоте. Так, некоторые моногенные заболевания относятся к очень редким. Многие рецессивные нарушения проявляются только при родственных браках. А в случае доминантных и Х-сцепленных расстройств значительную долю составляют вновь возникшие мутации, при этом частота этих вновь возникших мутаций составляет 10-5—10-6 на локус в поколении. Однако есть и относительно распространённые моногенные заболевания. Классические примеры такихзаболеваний — муковисцидоз (Северная Европа), талассемии (Средиземноморье, Юго-Восточная Азия), а также серповидноклеточная анемия и родственные ей заболевания (Западная Африка).

Считается, что накопление мутантных аллелей гена в популяции происходит благодаря лучшей выживаемости гетерозигот. Например, при серповидно-клеточной анемии у гетерозигот снижена частота осложнений и смертность от малярии, потому что их эритроциты менее восприимчивы к возбудителю малярии рода Plasmodium.

Определение распределения различных вариантов генотипов в популяции и является методом популяционной генетики. Если известна частота встречаемости аллеля и популяция находится в состоянии равновесия, то можно определить частоту различных генотипов (закон Харди—Вейнберга). Этот позволяет рассчитать частоту носительства гена, распространённость заболевания и оценить пене-трантность. Равновесие может нарушаться под влиянием миграций, новых мутаций и генетического дрейфа (редкие изменения частоты аллелей в маленьких популяциях).

Эпидемиология полигенных заболеваний крайне противоречивая область, так как на формирование фенотипа при этих заболеваниях могут влиять гены, расположенные в нескольких или многих локусах, к тому же следует учитывать множественные взаимодействия как между самими генами, так и генотипа с внешней средой. В эндокринологии это утверждение находит наглядное подтверждение при изучении генетических основ СД. Например, в настоящее время хорошо известно, что молекулярную основу моногенных аутосомно-доминантных форм СД (MODY 1—6) составляют тяжёлые мутации генов, отвечающих за развитие и функционирование р-клеток островков поджелудочной железы.

Эти мутации встречаются редко. И наоборот, наши знания о генетических причинах СД типа 2 остаются крайне скромными. Это можно объяснить тем, что выявленные аллели оказывают лишь незначительное влияние на формирование фенотипа, и при этом часто встречаются в общей популяции. К тому же следует чётко осознавать, что клинический диагноз СД типа 2 охватывает множество состояний, сопровождающихся нарушением выработки и действия инсулина, что обусловливает необходимость формирования более однородных групп больных для изучения причин заболевания.

- Читать "Причины генетических эндокринных заболеваний - этиология"

Оглавление темы "Общая эндокринология":
  1. Злокачественная гиперкальциемия - эпидемиология
  2. Причины злокачественной гиперкальциемии - этиология
  3. Диагностика злокачественной гиперкальциемии - анализы
  4. Лечение злокачественной гиперкальциемии - прогноз
  5. Наследственные эндокринные заболевания - эпидемиология
  6. Причины генетических эндокринных заболеваний - этиология
  7. Диагностика генетических эндокринных заболеваний - обследование
  8. Генетический анализ эндокринных заболеваний - возможности
  9. Лечение наследственных эндокринных заболеваний
  10. Паранеопластические эндокринные синдромы