Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

Константы скоростей нейрогормонов. Гетерогенность популяции рецепторов

Таким образом, проведенное нами сравнение плотностей распределения констант диссоциации комплексов фермент-субстрат и лиганд-рецептор показывает, что константы диссоциации комплексов различаются в 105-106 раз. Высокое сродство рецепторов к специфическим лигандам обеспечивает "узнавание" и первичную детекцию химического сигнала. По своей эффективности взаимодействия лигандов с рецепторами близки к взаимодействиям антиген - антитело.

Анализ констант скоростей ассоциации нейрогормонов с рецепторами и констант скоростей диссоциации лиганд-рецепторных комплексов (Леви, 1979; Зайцев, 1986; Курочкин с соавт., 1988) показывает, что в то время как, например, для низкомолекулярных лигандов большинство констант скоростей ассоциации сравнимы по величине (ka ~ 107-108 м-1с-1) и лежат вблизи диф-фузионно-контролируемого предела, константы скоростей диссоциации в существенной мере зависят от вида лиганда и типа рецептора (kd лежат в диапазоне 10~3-102 с-1). При этом величина константы скорости диссоциации комплекса лиганд-рецептор изменяется, обычно в сторону увеличения (Wessling-Resnich et al., 1987), в процессе трансдукции сигнала с рецептора.

Характерной особенностью ряда рецепторных систем является представительство в популяции рецепторов подклассов, отличающихся константами сродства к одному и тому же лиганду. Летально проблема гетерогенности популяции рецепторов исследована во многих работах (Munson, Rodbard, 1980; Варфоломеев, Зайцев, Мевх, 1985; Зайцев с соавт., 1985; Зайцев, 1987; Зайцев, Курочкин, Варфоломеев, 1987; Kosterlitz et al., 1985) на примере системы опиоидных рецепторов, специфичных к нейропептидам энкефалиновой природы и морфину. Концентрация связанного лиганда в системе гетерогенных по сродству рецепторов (В) как функция концентрации свободного лиганда (L) описывается соответствующим уравнением.

нейрогормоны

В настоящее время развиты достаточно надежные методы дискриминации подклассов рецепторов в общей популяции. Эти методы включают как графическую визуализацию уравнения для различных п, так и компьютерную его интерпретацию со статистической обработкой результатов эксперимента. Наиболее продвинутым в этом плане представляется метод имитационного моделирования (Курочкин с соавт., 1984; Варфоломеев, Зайцев, Мевх, 1985; Зайцев, Курочкин, Варфоломеев, 1987). Существенный вклад в развитие методов дискриминации рецепторов вносит разностный метод (Зайцев с соавт., 1985; Зайцев, Курочкин, Варфоломеев, 1997; Melikhova et al., 1988). Применение этих методов к анализу лиганд-рецепторных взаимодействий будет рассмотрено ниже.

Так, для системы опиоидных рецепторов развитые формальные подходы позволили установить, что как морфин, так и аналог лейэнкефалина D-Ala2 D-Leu5 энкефалин взаимодейстг /ют с тремя типами независимых центров связывания: супервысокоаффинными (К~3-5,6-10~10 М), высокоаффинными и низко аффинными (К~ 10~8-10~7 М) (Зайцев с соавт., 19Su; Varfolomeev et al., 1987). При этом как супервысокоаффинные центры связывания морфина, так и отличные от них супервысокоаффинные центры энкефалина в популяции опиоидных рецепторов представлены весьма слабо.

Наличие гетерогенной популяции рецепторов характерно как для большинства эндогенных регуляторов нейрогормональной природы, так и для многих лекарственных препаратов (Snyder, 1983; Wilson, Minneman, 1989; Htroutka, 1989). Учитывая, что во многих случгях гетерогенная популяция тех или иных рецепторов существу ет не только в пределах одного органа или ткани, а также на одних и тех же клетках (Leslie, Altar, 1988), можно полагать, что одновременное действие лиганда на отличающиеся по свойствам рецепторы есть один из видов механизма функционирования рецепторно-ферментных систем, который дает более широкие возможности как для регуляции клеточного ответа при действии нейрогормона, так и для его адаптации к длительным действиям различных веществ, в том числе наркотической природы.

- Читать далее "Усиление сигнала рецепторами. Ферментативное усиление сигнала"

Оглавление темы "Рецепторы центральной нервной системы":
1. Рецепторно-ферментные системы. Рецепторы как датчики сигнала
2. Константы скоростей нейрогормонов. Гетерогенность популяции рецепторов
3. Усиление сигнала рецепторами. Ферментативное усиление сигнала
4. Каскадные системы усиления сигнала. Даун регуляция рецепторов
5. Инактивация лиганд-рецепторного комплекса. Двойное действие лиганда на рецепторы
6. Суперчувствительность рецепторов. Кооперативность рецепторов
7. Механизмы суперчувствительности рецепторов. Суицидные ферментные комплексы
8. Значение концентрации лиганда. Рецепторный резерв
9. Консервативность рецепторных систем. Избыточность рецепторов
10. Дискриминация моделей процессов комплексообразования. Графические представления взаимодействия рецепторов