Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

Усиление сигнала рецепторами. Ферментативное усиление сигнала

Клеточный ответ на лиганд-рецепторное взаимодействие с необходимостью предполагает высокоэффективное усиление первичного химического сигнала. Это определяется тем, что энергетически лиганд-рецептерные взаимодействия весьма мало значимы, в то время как осуществление клеточного ответа требует заметного энергетического усиления. В качестве примера эффективного усиления первичного сигнала можно привести данные по связи между взаимодействием простагландина E1 (агонист простациклина) с рецепторами и процессами дезагрегации тромбоцитов. Оказывается, что действие всего лишь десяти молекул PGE1 с тромбоцитарными рецепторами способно в два раза затормозись процесс агрегации тромбоцитов (Шевченко с соавт.. 1988). Это обеспечивается высокоэффективным ферментативным усилением сигнала, запускаемым лиганд-рецепторным взаимодействием.

На уровне клеточного ответа реализуется, по-видимому, несколько молекулярных механизмов усиления первичного сигнала. Во-первых, рецептор может служить регулятором ионного канала, обеспечивая при взаимодействии с лигандом проникновение в клетку или выход из клетки большого числа ионов. Типичным примером рецепторов такого типа является ацетилхолиновый рецептор никотинового типа (Popot, Changeux, 1984). Во-вторых, белок-рецептор может содержать домен или субъединицу, обладающую ферментативной активностью: например, рецепторы, обладающие киназной активностью, - рецептор к фактору роста эпидермиса, инсулину и т.д. (Schlessinger, 1988; Andersen, 1989). В этом случае роль сигнальной молекулы лиганда заключается в аллостерической регуляции каталитического домена рецептора, расположенного по ту сторону мембраны. При этом усиление сигнала обеспечивается накоплением продуктов ферментативной реакции. В-третьих, рецепторная молекула при комплексообразо-вании с ней лиганда может активировать или ингибировать фермент либо ионный канал через посредство сопрягающего белка. например GTP-связывающего белка. Классическими примерами данного типа механизмов являются механизмы с участием рецепторных систем, сопряженных с аденилатциклазой, фосфолипазами А-2 и С, NADPH-оксидазой, фосфодиэстеразой, К+-каналами (Hauthorne, 1988; Ross, 1989).
Можно представить себе несколько вариантов механизмов ферментативного усиления первичного сигнала.

1. Лиганд-регуляторное взаимодействие обеспечивают образование или инициирование каталитически компетентного ферментного комплекса осуществляющего конверсию некоего субстрата в продукт.

Молекулярный коэффициент усиления может быть представлен как отношение количества продукта, образовавшегося за определенное время, к количеству лиганда, запустившему ферментативную реакцию и формально образовавшему каталитически активный центр Е.

усиление сигнала

Для сопряженных с рецепторами ферментов ккат—10 с-1 (Levitzki, 1988). Таким образом, в зависимости от времени развития клеточного ответа (102-103 с) коэффициент усиления первичного эффекторного сигнала теоретически может достигать 103-104 раз.

2. Лиганд-рецепторное взаимодействие может активировать ген, приводящий к биосинтезу большого числа молекул фермента (Розен, 1984).
Если принять, что число копий белка на один акт лиганд-рецеп-торного взаимодействия может быть равно 10-104, то коэффициенты усиления будут равны 104-108 раз. Этот механизм должен характеризоваться определенными временами задержки ответа, связанными с протеканием процесса биосинтеза фермента.

3. В механизме клеточного ответа нередко реализуется автокаталитический механизм усиления первичного сигнала, характеризуемый индуцируемой лиганд-рецепторным взаимодействием положительной обратной связью.

Лиганд-рецепторное взаимодействие индуцирует экспрессию белков, обеспечивающих ферментативный ответ, и синтез рецепторов и лигандов, а также выброс лигандов во внеклеточную среду из гранул. По такому механизму, например, действуют белковые факторы роста, индуцирующие пролиферацию клеток, и соответственно биосинтез новых рецепторов и факторов роста при авток-ринном росте опухолевых клеток (Depper et al., 1985; Zick, 1989). Аналогичный механизм реализуется в процессе агрегации тромбоцитов: экспрессия рецепторов фибриногена, синтез индуктора агрегации тромбоксана, выброс из гранул другого индуктора агрегации серотонина и т.д. (Kaplan et al., 1979).

Полагая, что в зависимости от конкретного механизма v может быть равно 10-4-10-1с-1 легко показать, что в пределе теоретический коэффициент усиления может достигать значений 1030-1040 раз. Таким образом, теоретически автокаталитический механизм усиления эффекторного сигнала может достигать очень больших величин.

- Читать далее "Каскадные системы усиления сигнала. Даун регуляция рецепторов"

Оглавление темы "Рецепторы центральной нервной системы":
1. Рецепторно-ферментные системы. Рецепторы как датчики сигнала
2. Константы скоростей нейрогормонов. Гетерогенность популяции рецепторов
3. Усиление сигнала рецепторами. Ферментативное усиление сигнала
4. Каскадные системы усиления сигнала. Даун регуляция рецепторов
5. Инактивация лиганд-рецепторного комплекса. Двойное действие лиганда на рецепторы
6. Суперчувствительность рецепторов. Кооперативность рецепторов
7. Механизмы суперчувствительности рецепторов. Суицидные ферментные комплексы
8. Значение концентрации лиганда. Рецепторный резерв
9. Консервативность рецепторных систем. Избыточность рецепторов
10. Дискриминация моделей процессов комплексообразования. Графические представления взаимодействия рецепторов