Существенным свойством ряда рецепторно-ферментных клеточных систем является суперчувствительность (суперкооперативность) к незначительным изменениям концентрации эффектора (Kaplan et al., 1979; Варфоломеев, Зайцев, Мевх, 1986; Koshland, 1987; Kowalska, Rao, Disa, 1988; Вржещ с соавт., 1989; Chatila et al., 1989). Под суперчувствительностью в данном случае понимается чувствительность биосистемы к эффектору более высокая, чем та, которую можно было бы ожидать, исходя из классической гиперболической зависимости Михаэлиса-Ментен. Кинетический анализ показывает, что суперчувствительность системы может быть связана как с кооперативными свойствами отдельных ферментов (Курганов с соавт., 1987), так и с кинетической коо-перативностью рецепторно-ферментной системы (Koshland, 1987).

Кооперативность. Простейшим примером суперчувствительных свойств биосистем является кооперативное взаимодействие нескольких молекул лиганда с одной биомакромолекулой. Ряд ферментов-компонентов рецепторно-ферментных систем, участвующих в формировании клеточного ответа, обладают этими свойствами. Типичным примером является ключевой фермент фосфоинозитидного каскада - протеинкиназа С. Коэффициенты Хилла (пн) при действии эффекторов на этот фермент достигают 1 - для ненасыщенных жирных кислот и их продуктов (Мальцева с соавт., 1990) и 8-11 - для фосфатидилсерина (Newton, Koshland, 1989). Суперчувствительность в рецепторно-ферментных системах.

Рассмотрение, проведенное выше, показало, что существенными свойствами рецепторно-ферментных систем является наличие, с одной стороны, механизмов усиления сигнала (каскады с участием ферментов, ионных каналов, автокатализ и т.п.), с другой стороны - механизмов его инактивации, во многих случаях посредством ковалентной модификации компонентов рецепторно-ферментных систем. Наличие двух типов механизмов лежит также в основе суперчувствительности рецепторно-ферментных систем к действию лигандов.

Суперчувствительность может иметь место в том случае, когда лиганд действует прямо или рецепторопосредовано на ферменты E1 и Е2, катализирующие последовательные реакции, включающие процессы взаимопревращения фермента Е из неактивной формы Е1 в активную Еа, например, путем его ковалентной модификации: фосфорилирования-дефосфорилирования, метилирования-деметилирования (Shenolikar, 1988; Koshland. 1988; Sanders, Koshland, 1988; Schofield, Abbott, 1989).
Максимальную чувствительность система имеет тогда, когда лиганд L активирует фермент E1 и ингибирует фермент Е2.

При этом следует отметить, что одновременное влияние эффектора на E1 и Е2 (с противоположной направленностью лиганда) дает более высокую чувствительность, чем влияние только на один фермент. С другой стороны, значительная чувствительность в схеме достигается только в том случае, когда Е1 и Е2 функционируют в режиме насыщения субстратом (так называемая суперчувствительность при нулевом порядке реакций) и влияние лиганда направлено на изменение максимальных скоростей.

Помимо того, фермент Е2 должен ингибироваться лигандом при более низких концентрациях, чем те. при которых происходит активация фермента E1. Теоретически при соблюдении всех этих условий суперчувствительность системы может достигать величин с ин—800 (Cardenas, Cornish-Bowden, 1989).

- Читать далее "Механизмы суперчувствительности рецепторов. Суицидные ферментные комплексы"