Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

U-опиоидные рецепторы. Морфиновые опиоидные рецепторы

Как уже указывалось, типичным агонистом u-рецепторов поначалу считали морфин (Martin et al., 1976), который у спинальных собак (т.е. у собак с перерезанным спинным мозгом) вызывает сужение зрачков, брадикардию, гипотермию и общее угнетение ноцицептивной системы. Кроме того, морфин способен индуцировать мышечную ригидность, угнетение дыхания, выброс некоторых гормонов, таких как пролактин и гормон роста, стимулировать продвижение пищи по желудочно-кишечному тракту, изменять обмен медиаторов в мозге и т.п. Многие из эффектов морфина могут быть воспроизведены энкефалинами, которые исходно рассматривались как типичные S-агонисты, и u-агонистами, такими как кетоциклазоцин и динорфины.

Объяснить такой перекрест фармокологических эффектов можно либо тем, что перечисленные лиганды способны связываться не только со "своим" рецептором, но и с другими типами опиоидных рецепторов, либо тем, что некоторые из названных эффектов могут быть вызваны активизацией более чем одного типа опиоидных рецепторов. Эксперименты показали, что оба объяснения верны.

рецепторы

Первая точка зрения впервые получила подтверждение в опытах по ингибированию связывания u-лигандов лигандами S-рецепторов и наоборот (Chang, Cuatrecasas, 1979). Оказалось, что морфин и его аналоги способны подавлять специфическое связывание тритированного S-агониста рН] Туг1, D-Ala2, 0-Ьеи5-энкефалина с мембранами, выделенными из мозга. При этом кривая ингибиро-вания сдвинута вправо по сравнению с кривыми для й-лигандов. Наоборот, энкефалины способны ингибировать связывание /х-аго-ниста 3Н-дигидроморфина, хотя и хуже, чем это делает морфин. На основании этих данных была выдвинута гипотеза о двух типах относительно специфичных центров связывания (двухцентровая модель).

Согласно этой модели, морфин с относительно высокой аффинностью взаимодействует с u-рецепторами и с относительно низкой аффинностью - с S-рецепторами. Энкефалины, наоборот, предпочтительно связываются с S-центрами и менее прочно - с центрами типа u. Селективность по отношению к u- и S-рецепторам у разных наркотических анальгетиков-производных морфина неодинакова. Такая же картина наблюдается в ряду энкефалинов и их аналогов. В частности, используемый в цитируемой работе стабильный аналог D-Ala2, D-Leu5-энкефалин обладает более выраженной й-селективностью, чем природные энкефалины. На основе энкефалинов были синтезированы пептиды, обладающие еще более высокой избирательностью по отношению к u-рецепторам, например Thr2, Leu5, Тht6-энкефалин (DTLET), а также пептиды с очень высокой избирательностью к u-рецепторам, например, Tyr-D-Ala-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol (DAGO, RX-783006) (Handa et al., 1981; Zajac et al., 1983).

С другой стороны, были синтезированы непептидные опиоиды, избирательно взаимодействующие с s-центрами. Так, N-циклопропилметил-Т-а-метилфумароиламидо-6,14-эндоэтенотетра-гидронорорипавин (NIH 10236) является необратимым антагонистом этих центров (Jacobson et al., 1983). Гипотеза двух центров в первом приближении удовлетворительно объясняет криволинейность изотерм связывания морфина, дигидроморфина и энкефалинов, а также закономерности ингибирования этими веществами вызванных электрической стимуляцией сокращений ПКМС и СПМ.

- Читать далее "Модели рецепторов. Разновидности u-рецепторов"

Оглавление темы "Виды опиоидных рецепторов":
1. U-опиоидные рецепторы. Морфиновые опиоидные рецепторы
2. Модели рецепторов. Разновидности u-рецепторов
3. Имитационное модилирование. Постулированные u-рецепторы
4. Популяция Х-рецепторов. Лиганды опиоидных рецепторов
5. Лиганды рецепторов. Рецепторная специфичность опиоидных белков