Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

Модели рецепторов. Разновидности u-рецепторов

Наряду с гипотезой двух относительно специфичных центров связывания u- и s-лигандов существуют и другие. Было предположено, что u- и s-рецепторы представляют собой две конформации одного белково-липидного надмолекулярного комплекса (Lee, Smith, 1980). Этот комплекс несет два центра связывания. Центр, специфически связывающий энкефалины, находится на белковой части комплекса, а участок, избирательно взаимодействующий с опиатными алкалоидами, локализован в липидной области. Длинные пептиды типа бета-эндорфина, обладающие амфифильными свойствами (Taylor, Kaiser, 1986), могут взаимодействовать с двумя центрами. Данные, полученные при работе с солюбилизированными рецепторами, противоречат этой гипотезе.

Rothrrum и Westfall (1982) предложили модель гллостерического взаимодействия u- и s-рецепторов (Rothman, Westfall, 1982a. b). Предположив, что энкефалины связываются лишь с s-рецепторами, а опиаты с u-рецепторами, авторы утверждают, что инги-бирование комплексообразования меченый энкефалин-рецептор в присутствии опиатов можно объяснить тем, что последние, занимая u-центры, уменьшают количество s-рецепторов по аллосте-рическому механизму. Энкефалины аналогично влияют на мор-финовые рецепторы. Слабость этой модели заключается в ее недостаточной обоснованности с точки зрения кинетики лиганд-рецепторного взаимодействия.

Пастернак с соавт. (Pasternak et al., 1983; Pasternak, Wood, 1986) предложили трехцентровую модель, суть которой заключается в следующем. Наряду с морфин-селективными u2- рецепторами и энкефалин-селективными s-рецепторами, существуют общие для морфина и энкефалинов рецепторы u1 с которыми названные лиганды связываются с аффинностями, более высокими, чем при взаимодействии с u2 и s-центрами. Доказательства существования u1-рецепторов основываются на результатах биохимических и фармакологических экспериментов с использованием необратимых опиатных антагонистов налоксазона и налоксоназина. При проведении экспериментов по связыванию 3Н-дигидроморфина или 3Н-D-А1а2, D-Leu5-энкефалина в присутствии налоксазона наблюдали исчезновение высокоаффинного компонента в обоих случаях.

рецепторы

Этот результат не может быть объяснен на основании двухцентровой модели, в соответствии с которой вещество, подавляюoее высокоаффинный компонент связывания u-агониста, должно было бы ингибировать низкоаффинное связывание 6-се-лективного лиганда.

Дальнейшее обоснование трехцентровой модели было получено в опытах по ингибированию связывания меченых u-лигандов s-лигандами и наоборот. Морфин в низких концентрациях конкурировал лишь за высокоаффинные центры связывания 3H-D-Ala2, D-Leu5-энкефалина. Ингибироваиие низкими концентрациями морфина связывания s-лигандов подавлялось на-локсазоном. D-Ala2, D-Leu5-энкефалин в низких концентрациях ингибировал только высокоаффинное связывание u-лигандов, и этот эффект также подавлялся налоксазоном. Справедливость трехцентровой модели была также подкреплена в опытах по защите u1-центров от разрушения N-этилмалеимидом. Было показано, что u1-рецепторы, с одной стороны, и u2- и S-рецепторы - с другой, появляются в разных стадиях онтогенеза. Все три типа центров по-разному распределены в центральной нервной системе.

Математический анализ изотерм насыщаемого связывания u- и s-рецепторов с применением компьютера показал, что экспериментальные данные описываются трехцентровой моделью лучше, чем двухцентровой (Goodman et al., 1985; Lutz et ai 1985; Torawa et al., 1984). Фармакологические эксперименты с использованием налоксазона и налоксоназина дали авторам право утверждать, что u-рецепторы опосредуют такие эффекты морфина, как супраспинальная анальгезия, выброс пролактина, влияние на обмен ацетилхолина, каталепсия, гипотермия, влияние на свободное потребление пищи. Такие важные проявления действия морфина, как спинальная анальгезия, респираторная депрессия и большинство признаков физической зависимости при хроническом введении опиатов, а также выброс гормона роста, влияние на обмен дофамина, брадикардия опосредованы активацией других рецепторов. На периферии u1-рецепторы опосредуются его взаимодействием с u2-рецепторами ауэрбаховского сплетения.

- Читать далее "Имитационное модилирование. Бронхоплевральный свищ. Хроническая эмпиема остаточной полости"

Оглавление темы "Виды опиоидных рецепторов":
1. U-опиоидные рецепторы. Морфиновые опиоидные рецепторы
2. Модели рецепторов. Разновидности u-рецепторов
3. Имитационное модилирование. Постулированные u-рецепторы
4. Популяция Х-рецепторов. Лиганды опиоидных рецепторов
5. Лиганды рецепторов. Рецепторная специфичность опиоидных белков