Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

Толерантный интервал в фармакологии. Функция нормального распределения лекарства

Отметим, что толерантный интервал часто используется для установления вероятностных границ биологической нормы.
После определения смысла доверительного и толерантного интервалов стало понятным, почему только среднеэффективная доза, вычисленная по линейной модели функции нормального распределения, может быть использована для сравнения двух исследуемых агентов. Причина состоит в том, что только с ED50 как со средней величиной связан показатель стандартной ошибки средней, позволяющий применять t-критерий Стьюдента и другие методы сравнительных оценок, приведенные во втором разделе этой главы. Любые другие категории эффективных доз не обладают такой возможностью. Это приводит к существенному ограничению функциональных возможностей зависимости «доза—эффект», построенной при помощи пробит-анализа на основе функции нормального распределения, поскольку, как уже было показано, любая категория эффективной дозы имеет биологическую значимость, и объективно должна быть использована для проведения сравнительных оценок.

Из формулы ясно, что нормальная функция эффективности линейна при условии соответствия частот эффектов квантилям функции нормального распределения.
Известно, что функция нормальною распределения является симметричной относительно среднего значения или нулевого нормированного отклонения. Кроме того, ее линейность подтверждает однородность исходных данных, по которым она строилась. Причиной нелинейности функции эффективности может явиться большая погрешность испытанных в эксперименте доз. Причиной нелинейности функции эффективности может быть также проявление индивидуальной чувствительности у биообъектов при воздействии разных доз исследуемого агента.

К настоящему времени многими авторами установлено, что функция эффективности часто не может быть аппроксимирована нормальным распределением по причине асимметрии ее левой и правой ветвей. Это обусловлено сложностью механизмов развития и проявления результативного признака (эффекта), поэтому было предложено аппроксимировать функцию эффективности логарифмически нормальным распределением после логарифмического преобразования лоз.

доверительный интервал

Функция эффективности может аппроксимирован вся и другими известными распределениями (например, логистическим), имеющими S-образный вид или приводящимися к линейному виду путем соответствующих преобразований.

Применение линейных преобразований искажает зависимость «доза—эффект», которая определяется закономерностями фармакокинетики и фармакодинамики, но ни в коем случае не математическими превращениями исходных показателей. С этой точки зрения многолетнее применение логарифмических пробитных моделей привело к тому, что в фармакологии, токсикологии, радиобиологии и других разделах медицины рассматривались и анализировались только линейные функции эффективности, а истинные зависимости «доза—эффект» вредных агентов до настоящего времени не выявлены.

В некоторых случаях кривая «доза—эффект» вообще не может быть аппроксимирована ни одним из распределений. Экспериментально установлены бимодальные и даже полимодальные кривые «доза—эффект».

Впервые парадоксальные эффекты были выявлены в токсикологических исследованиях вредных веществ и обозначены термином «парадоксальная токсичность».
По этому поводу еще A. Albert (1958) заметил: «Разве кто-нибудь должен ожидать уменьшения токсического эффекта любой биологически активной субстанции по мере того как концентрация повышается? Тем не менее несколько примеров обнаруживается, где это происходит».

- Читать далее "Парадоксальная токсичность. Гормезис"

Оглавление темы "Патологические эффекты лекарств":
1. Толерантный интервал в фармакологии. Функция нормального распределения лекарства
2. Парадоксальная токсичность. Гормезис
3. Зависимость дозы токсиканта и эффекта. Примеры нелинейных функций эффективности
4. Диоксин. Патологические эффекты диоксина
5. Примеры парадоксальных эффектов. Причины парадоксальных реакций
6. Фармакокинетический анализ биологического ответа. Модели парадоксальной функции эффективности
7. Индивидуальная чувствительность. Проблема оценки эффективных доз
8. Методы построения зависимости доза—эффект. Метод Беренса
9. Реализация механизмов токсического действия. Недостатки метода Беренса
10. Метод Рида и Менча. Метод Кербера