Бензодиазепины - история открытия, механизм действия

Фармакология:

Бензодиазепины - история открытия, механизм действия

Бензодиазепины были открыты случайно. В середине 1950-х годов успешное клиническое применение аминазина (хлорпромазин) позволило предположить, что транквилизаторы представляют собой нечто большее, чем просто средства, угнетающие функцию мозга. Химики фармацевтической компании Hoffman — LaRoche получили поддержку в исследованиях, направленных на производство новых препаратов, которые могли бы иметь селективное транквилизирующее действие и легко поддавались манипуляциям на молекулярном уровне.

Был синтезирован хлордиазепоксид, однако другие проблемы в тот момент казались более важными, проект потерял приоритет, и хлордиазепоксидом не занимались в течение 2 лет. Когда наконец его действие изучили на животных, оказалось, что он превосходит все существующие транквилизаторы. Вскоре препарат опробовали более чем на 16 000 пациентов, и в 1960 г. он вошел в широкую клиническую практику. С тех пор были синтезированы тысячи бензодиазепинов, сотни апробированы и десятки разрешены для клинического применения.

Действие бензодиазепинов

Бензодиазепины обладают снотворным, седативным, анксиолитическим, противосудорожным и центральным миорелаксантным действием. Они связываются со специфическими участками комплекса ГАМК-рецепторов/канала транспорта хлоридов, усиливая действие ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты, гамма-аминобутирата), важного ингибиторного нейромедиатора центральной нервной системы, открывающего каналы для транспорта ионов хлора в клетки. Различают три подтипа бензодиазепиновых рецепторов, что позволяет путем изменения строения молекулы бензодиазепинов создавать препараты различного действия, например, с анксиолитическим эффектом без сопутствующего седативного.

Существующие бензодиазепины связываются со всеми тремя подтипами, но некоторые новейшие небензодиазепиновые препараты, например золпидем и зопиклон, - только с одним или двумя из них соответственно.

Бензодиазепины могут действовать главным образом на активирующее сетчатое образование мозга (снижая восприятие импульсов), лимбическую систему (уменьшая эмоциональную окраску), на срединный пучок переднего отдела мозга, с которым ассоциируется восприятие чувства награды или наказания, и на гипоталамус.

Кроме того, среди бензодиазепинов имеются антагонисты или блокаторы, для которых также могут быть клинические показания, например прекращение эффекта агонистов (флумазеиил), если они применялись, в частности, при эндоскопии или для диагностики передозировки.

Существуют также бензодиазепины, оказывающие противоположные (а не только блокирующие) действия, т.е. они вызывают возбуждение и носят название инвертируемых (обратимых) агонистов. Потенциальные возможности для научных открытий и терапевтического применения бензодиазепинов с целью модификации поведенческих реакций далеко не исчерпаны.

Иногда применяемые в настоящее время агонисты, оказывающие седативное действие, вызывают парадоксальные эффекты, например беспокойство, агрессию и антиобщественное поведение. Изменение дозы, ее увеличение или уменьшение могут их устранить (как это может сделать аминазин в острой тяжелой ситуации).

Бензодиазепины сокращают время, требуемое для засыпания (время ожидания сна), уменьшают вероятность внезапных пробуждений и увеличивают общую продолжительность сна. Выбор лекарственного средства в качестве снотворного определяется фармакокинетическими свойствами. Выбор анксиолитического седативного средства также зависит от его фармакокинетических свойств. Медленное всасывание и длительный t1/2 обеспечивают более равномерный эффект. Различия между отдельными бензодиазепинами но анксиолитическому и седативному действиям незначительны, хотя имеются некоторые свидетельства того, что они существуют.

Так, клоразепат (Транксен) оказывает меньшее седативное действие, чем диазепам, но анксиолитические эффекты у того и другого препарата одинаковые. Однако определенных рекомендаций по этому поводу не существует. Диазепам остается типичным представителем группы, у которого t1/2 30 ч, a t1/2 его активного производного десметилдиазепама составляет 80 ч.

Однократный прием на ночь оказывает быстрый снотворный эффект, а повторные дозы обеспечивают анксиолитическое действие с некоторым седативным эффектом и на следующий день. Если диазепам необходимо принять днем, то его быстрое всасывание может сопровождаться нежелательным седативным эффектом. Назначение небольшими дозами в течение дня позволяет избежать выраженного седативного действия, хотя частый прием препарата создает неудобство. Оксазепам всасывается медленнее, что иногда имеет преимущество.

Помимо того что бензодиазепины оказывают седативный эффект и вызывают сонливость, они нарушают память, а также интеллектуальную и психомоторную функции.

*Седативное средство — лекарственное средство (или доза лекарственного средства), оказывающее успокаивающее действие, но не вызывающее сна (возможна сонливость): небольшая доза снотворного или транквилизатора часто удовлетворяет этому условию. Под неточным термином «транквилизатор» подразумевается лекарственное средство, успокаивающее больного, но не оказывающее заметного нарушения сознания.

От идеального транквилизатора ожидают облегчения патологического состояния беспокойства, т.е. оказания анксиолитического действия, снижающего напряженное возбуждение без изменения каких-либо других функций мозга; особенно он не должен вызывать сонливость; в то же время он должен подавлять маниакальный синдром и психотическую повышенную активность.

- Рекомендуем вам также статью "Показания для применения бензодиазепинов - выбор, подбор дозы"

Оглавление темы "Антидепрессанты - анксиолитики":