Многие лекарственные вещества относятся к слабым электролитам, т.е. их структурные группы ионизируются в большей или меньшей степени в зависимости от рН окружающей среды. Большинство таких молекул находится частично в ионизированной и частично в неионизированной форме. Степень ионизации влияет на растворимость в жирах (и, следовательно, на способность к диффузии) и, таким образом, на всасывание, распределение и выведение вещества из организма.

Способные ионизироваться группы в молекулах лекарственных веществ могут либо отдавать ионы водорода (кислые группы), либо принимать их (основные группы). Степень способности молекулы к ионизации характеризуется константой диссоциации (или ионизации) (Ка). Ее обычно выражают как рКа, т.е. отрицательный логарифм Ка (подобно тому, как рН представляет собой отрицательный логарифм концентрации водородных ионов).

В кислой среде, в которой уже содержится много свободных ионов водорода, кислые группы сохраняют ионы водорода и остаются в неионизированной форме. При относительном дефиците свободных ионов водорода, т.е. в щелочной среде, создаются благоприятные условия для диссоциации водородных ионов от кислых групп и, таким образом, молекула переходит в ионизированное состояние. Подводя итоги, можно сказать:
• кислые группы становятся менее ионизированными при кислой реакции окружающей среды;
• основные (щелочные) группы становятся менее ионизированными при щелочной реакции окружающей среды;
• и наоборот.

Эти процессы в свою очередь влияют на способность лекарственного средства диффундировать через клеточные мембраны, так как:
• неионизированное лекарственное вещество жирорастворимо и подвергается диффузии,
• ионизированное вещество нерастворимо в липидах и не проникает через мембраны.

Выраженное влияние рН окружающей среды на степень ионизации наиболее очевидно, если представить эту связь в количественном выражении. Следует помнить, что если рН окружающей среды равен рКа находящегося в ней препарата, то соотношение неионизированных и ионизированных молекул составляет 1:1. Но при каждом изменении значения рН на единицу соотношение неионизированных и ионизированных молекул изменяется в 10 раз, как показано в таблице.

Изменения рН и кинетика лекарственных веществ. Изучение раздельного проникновения лекарственных веществ через липидные мембраны в зависимости от рН привело к созданию гипотезы об их диффузии. В желудочно-кишечном тракте рН варьирует в широком диапазоне (в желудке он составляет 1,5, в верхних отделах кишечника — 6,8, в нижних — 7,6). Однако в организме рН поддерживается на уровне 7,4 ± 0,04, поэтому только лекарственные вещества, не ионизированные при этих значениях рН, растворимы в липидах, диффундируют через тканевые барьеры и распределяются по всему организму, в том числе проникают в ЦНС.

В моче рН варьирует от 4,6 до 8,2, и, таким образом, количество лекарственного вещества, реабсорбируемого из просветов почечных канальцев в процессе пассивной диффузии, в значительной степени зависит от рН мочи.

Рассмотрим, каким образом изменение рН влияет на распределение аспирина (ацетилсалициловая кислота, рКа 3,5). Попадая в кислую среду желудка, аспирин не ионизируется и поэтому, будучи растворимым в липидах, подвергается диффузии, т.е. быстро всасывается. Когда аспирин входит в эпителиальные клетки желудка (рН 7,4), он ионизируется, частично теряет способность диффундировать и поэтому задерживается в этих клетках.

Эта ионная ловушка является механизмом, с помощью которого аспирин концентрируется в этих клетках и повреждает слизистую желудка. В организме аспирин превращается в салициловую кислоту (рКа 3,0), которая при рН 7,4 находится преимущественно в ионизированной форме и, таким образом, остается во внеклеточной жидкости. В конечном счете молекулы салициловой кислоты в плазме фильтруются клубочками и поступают в канальцевую жидкость, которая является более кислой по сравнению с плазмой, вследствие чего часть салициловой кислоты переходит в неионизированную, растворимую в липидах форму и вновь поступает в клетки почечных канальцев.

Защелачивание мочи бикарбонатом натрия приводит к тому, что салициловая кислота ионизируется и становится нерастворимой в липидах, в связи с чем не подвергается реабсорбции в почечных канальцах и удаляется с мочой. Эти изменения в состоянии молекулы аспирина (ацетилсалициловая кислота) учитывают при лечении путем ощелачивания мочи при передозировке салицилатов (аспирина).
И наоборот, закисление мочи повышает выведение щелочного амфетамина (рКа 9,9).

Лекарственные средства, не способные переходить в ионизированную форму. К таким препаратам относятся дигоксин и левомицетин. Поскольку у них в молекуле отсутствуют ионизируемые группы, на них не оказывает влияние рН окружающей среды, они растворимы в жирах и легко диффундируют через тканевые барьеры. Эти препараты называют неполярными.

- Рекомендуем вам также статью "Диффузия постоянно ионизированных лекарств"

1. Методы проникновения лекарств в клетки
2. Варианты пассивной диффузии лекарств в клетки
3. Пассивная диффузия лекарств ионизируемых в зависимости от рН окружающей среды
4. Диффузия постоянно ионизированных лекарств
5. Фильтрация лекарств мембранами клеток
6. Транспорт лекарств с помощью переносчиков
7. Пути введения лекарств
8. Всасывание лекарств из желудочно-кишечного тракта
9. Факторы влияющие на системную доступность и биодоступность лекарств
10. Преимущества и недостатки приема лекарств внутрь (перорального приема)