Эффекты адреномиметиков (агонистов адренорецепторов)

Фармакология:

Эффекты адреномиметиков (агонистов адренорецепторов)

Следующая классификация адреномиметиков и антагонистов основана на избирательности их действия на рецепторы и на применении этих препаратов. Эта избирательность относительная, а не абсолютная. Некоторые препараты действуют и на а-, и на b-рецепторы, другие могут быть частичными агонистами и при использовании в достаточно больших дозах воздействуют на различные подтипы рецепторов. Это относится и к избирательным антагонистам (блокаторы рецепторов). Например, селективный Ргадреноблокатор может провоцировать развитие тяжелых приступов бронхиальной астмы (b2) даже при использовании в небольших дозах. Об этом важно помнить, так как игнорирование относительной избирательности действия может стоить больному жизни.

Агонисты адренорецепторов

Эффекты а + b, отсутствие избирательности: адреналин (эпинефрин) в настоящее время применяют как сосудосуживающее средство (а) в сочетании с местными анестетиками, в качестве мидриатика и в неотложных ситуациях при анафилактическом шоке, при котором адреналин вызывает комплекс эффектов (расширение бронхов, усиление сократимости миокарда и в больших дозах сужение сосудов). При лечении астмы вместо адреналина используют более избирательно действующие (b2) препараты.
Эффекты a1: норадреналин (со слабовыраженным b-эффектом на сердце) играет наиболее существенную роль в физиологии. Он избирательно высвобождается там, где необходим. Как лекарственное средство при лечении гипотензии он в большинстве случаев может быть заменен дофамином и добутамином. Преимущественно эффекты a1 имеют также метоксамин и имидазолины (ксилометазолин, оксиметазолин), метараминол, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, поевдоэфедрин. Некоторые из перечисленных средств применяются главным образом местно в качестве сосудосуживающих (например, капли в нос).
Эффекты a2 в центральной нервной системе: клонидин.
Эффекты b, отсутствие избирательности (т.е. b1 + b2): изадрин (изопреналин, изопротеренол) используют в качестве бронходилататора (b2), кардиотонического средства, а также для повышения проводимости при блокадах сердца (bl, b2). Однако с появлением препаратов, действующих более избирательно, его применение в настоящее время ограничено. Другие лекарственные средства, неизбирательно стимулирующие b-адренорецепторы, такие как эфедрин и орципреналин, также считаются устаревшими для лечения больных бронхиальной астмой.
Эффекты b1 с некоторыми эффектами а: дофамин применяют при сосудистом шоке.
Эффекты b1: добутамин усиливает инотропное действие на сердце.
Эффекты b2, используемые при бронхиальной астме или для расслабления матки, представлены в препаратах сальбутамол, тербуталин, фенотерол, пирбутерол, репротерол, римитерсол, изоксуприн, орципреналин, ритодрин.

1 О роли подтипов а1- и а2-адренорецепторов см. празозин.
2 Влияние на внутриглазное давление опосредуется а- и b-адренорецепторами, а также холинорецепторами.
3 b1-рецепторы сердца регулируют эффекты стимуляции симпатических нервов, b2-рецепторы сердца — эффекты циркулирующего в крови адреналина, когда он секретируется с повышенной скоростью, например, после инфаркта миокарда или при сердечной недостаточности. Оба типа рецепторов сопряжены с одной и той же внутриклеточной сигнальной системой (синтез цАМФ) и опосредуют одни и те же биологические эффекты.
Термин кардиоселективность в отношении только к избирательности b1-рецепторов, особенно в случае b-адреноблокаторов, в настоящее время не используется.
Хотя у большинства видов животных b1-рецепторы — единственные b-рецепторы сердца, это положение не относится к человеку. Эндогенный нейромедиатор симпатической системы норадреналин обладает в 20 раз большей избирательностью к b1-рецепторам (также как и антагонисты, например атенолол), в результате чего во многих случаях и в большинстве тканей стимуляция b2-рецепторов либо отсутствует, либо она слишком незначительная, чтобы подвергаться воздействию b-блокаторов с неизбирательными свойствами.
То, что больные астмой так чувствительны к р-блокаде, парадоксально, так как все бронхиальные b-рецепторы представляют собой b1 -рецепторы, бронхи сами по себе не иннервированы адренергическими волокнами; циркулирующий уровень адреналина в крови при астме достаточно низок.

Эффекты адреномиметиков

Общий эффект адреномиметиков зависит от места действия (агонист рецептора или косвенное действие), специфичности рецептора и дозы. Так, адреналин в обычных дозах расширяет кровеносные сосуды (эффект b2, главным образом артериолы, и в меньшей степени вены), однако в очень больших дозах адреналин суживает их (эффект а). Окончательный результат часто сложен и непредсказуем, отчасти вследствие вариабельности гомеостатических рефлекторных реакций, а частично оттого, что вызываемый эффект, например изменение артериального давления, обусловлен взаимодействием многих факторов [расширение сосудов (b) в одних зонах, сужение сосудов (а) - в других, а также стимуляция сердца (b)].

Для того чтобы устранить все эффекты адреналина и норадреналина, необходимо использовать антагонисты как а, так и b-адренорецепторов. Это имеет практическое значение, например, при феохромоцитоме.

Побочные эффекты адреномиметиков зависят от характерных для них видов действия. Некроз тканей вследствие чрезмерного сужения сосудов (а) вокруг места укола указывается подтеканием жидкости при внутривенных вливаниях. Эффекты на сердце (b) выражаются тахикардией, учащенным сердцебиением, аритмией сердца, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию, а также тремором мышц (b2). При заболеваниях сердца адреномиметики следует применять крайне осторожно.

У больных под наркозом с применением галотана (фторотан) адреномиметики особенно легко вызывают нарушения ритма сердца (b1). Действие адреномиметиков на беременную матку непредсказуемо; у плода они могут вызывать тяжелые осложнения вследствие снижения плацентарного кровотока в результате как сокращения матки (а), так и сужения артериальных сосудов (а). Стимуляторы b-адренорецепторов применяют для релаксации матки при преждевременных родах, но при этом возможно развитие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Адреномиметики и калий плазмы. Адренергические механизмы участвуют в регуляции концентрации калия в плазме. Биохимическая помпа, способствующая поступлению калия в клетки, активируется агонистами b2-адренорецепторов, поэтому адреналин, сальбутамол и изоксуприн способны вызывать гипокалиемию. Антагонисты, блокирующие b2-адренорецепторы, могут устранять эффекты агонистов.

Влияние b2-адреномиметиков приобретает клинически важное значение при предсуществовавшей гипокалиемии, например у больных с повышенной активностью симпатической нервной системы при инфаркте миокарда1, эмоциональным стрессом в период госпитализации, а также у предварительно получавших мочегонные средства и дигоксин.

Инфузионная терапия с применением адреномиметиков или использование местноанестезирующих средств, содержащих адреналин, могут вызывать аритмию сердца. Иногда гипокалиемия развивается при лечении тяжелой астмы, особенно в тех случаях, когда агонист b2-адренорецепторов сочетают с теофиллином.

b-Адреноблокаторы усиливают гиперкалиемию при физической нагрузке, предупреждают нарушения ритма сердца у больных с инфарктом миокарда за счет блокирования b2-адренорецепторов, вызывающих гипокалиемию.

Внутривенное введение здоровому человеку адреналина в количестве, соответствующем его содержанию в плазме у больных с тяжело протекающим инфарктом миокарда, сопровождается снижением уровня калия в плазме приблизительно на 0,8 ммоль/л [Brown M.J., New England Journal of Medicine].

Адреномиметики и сердечно-сосудистая система

Действие норадреналина, адреналина и изопреналина (изадрин) на сердечно-сосудистую систему (частота пульса в 1 мин, артериальное давление, мм рт.ст.). Пунктирной линией обозначен средний уровень артериального давления, периферическое сопротивление представлено в условных единицах.

Фармакокинетика адреномиметиков (агонистов адренорецепторов)

Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин, добутамин, изадрин) (t1/2 2 мин) метаболизируются в организме с участием двух ферментов — моноаминоксидазы (МАО) и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Эти ферменты в значительных количествах содержатся в печени и почках и разрушают большую часть введенных катехоламинов. МАО также присутствует в слизистой оболочке кишечника и нервных окончаниях как периферической, так и центральной нервной системы. Присутствие ферментов в кишечнике не позволяет использовать катехоламины внутрь, за исключением очень больших доз изадрина (изопреналин) при блокаде сердца (савентрин). Некатехоламиновые адреномиметики, такие как сальбутамол и фенамин (амфетамин), эффективны при пероральном применении.

Особенности физиологических катехоламинов. Действие норадреналина, выделившегося из нервного окончания, прекращается в результате:
• его обратного захвата нервным волокном, в котором он депонируется и частично разрушается под действием МАО;
• его диффузии из нервного окончания и рецептора (синаптическая щель);
• метаболизма с участием экстранейрональной МАО и КОМТ.

Эти процессы протекают медленнее по сравнению с необычайно быстрым разрушением ацетилхолина в области нервно-мышечного синапса с участием ацетилхолинэстеразы, находящейся на внешней стороне клеток вдоль рецепторов. Различия ферментативных систем отражают физиологические особенности функционирования: от произвольной мускулатуры требуется почти мгновенный ответ (миллисекунда), а для гладкой мускулатуры артериол быстрая реакция физиологически неприемлема.

Синтетические адреномиметики некатехоламинового ряда при клиническом использовании отличаются более длительным t1/2, исчисляемым часами. Например, t1/2 сальбутамола (альбутерол) составляет 4 ч, так как синтетические адреномиметики более устойчивы к конъюгации и разрушению ферментами. Их можно назначать перорально. Они проникают в ЦНС и могут оказывать на нее выраженное действие, например фенамин (амфетамин). Достаточно большие их количества экскретируются с мочой.
При передозировке адреномиметиков лечение проводят в зависимости от реакций пациента и места действия препарата.

- Рекомендуем вам также статью "Адреналин (эпинефрин) - показания, побочные эффекты"

Оглавление темы "Холинергические и адренергические лекарственные средства":