Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

Фенитоин - показания, побочные эффекты

Фенитоин (дифенилгидантоин, Эпанутин, Дилантин), открытый в 1938 г., изменяет движение ионов натрия, калия и кальция через клеточные мембраны. Он оказывает мембраностабилизирующее действие, предупреждая возникновение и распространение возбуждения в эпилептогенных очагах. После приема внутрь фенитоин хорошо всасывается, но существует проблема биологической доступности фармацевтического характера в связи с особенностями растворителя, применяемого для производства лекарственных форм в капсулах.

Пациенты должны всегда использовать одну и ту же лекарственную форму.

Знать фармакокинетику фенитоина очень важно, так как это определяет эффективность терапии. Ее основными аспектами являются:
• связывание с белками плазмы;
• кинетика насыщения (нулевого порядка);
• индукция ферментов печени и ингибирование ферментов;
• возможности для клинически важных нежелательных взаимодействий.

Фенитоин на 90 % связывается с плазменными альбуминами, поэтому очень небольшие изменения в связывании, например уменьшение до 80 %, окажут существенное влияние на концентрацию свободного препарата. Взаимодействие за счет вытеснения из связи не имеет большого клинического значения для препаратов с кинетикой первого порядка, так как их метаболизм усиливается пропорционально увеличению концентрации свободного вещества в крови.
При кинетике нулевого порядка, т.е. при насыщении и, кроме того, ингибировании метаболизирующих ферментов, может проявляться токсичность препарата.

Фенитоин гидроксилируется в печени, и этот процесс достигает насыщения при терапевтических дозах. Таким образом, при использовании в низких дозах его метаболизм соответствует кинетике первого порядка, но по мере увеличения концентрации в плазме до терапевтической она становится кинетикой нулевого порядка или кинетикой насыщения, т.е. достаточны меньшие суточные дозы через более длительные интервалы для пропорционального увеличения концентрации препарата в плазме.

Однократное определение t1/2 препарата клинически важно только для лекарственных средств с кинетикой первого порядка. При лечении фенитоином в низких дозах определяется его субтерапевтическая концентрация в плазме; t1/2 фенитоина составляет 6 — 24 ч. Однако при высоких дозах, обеспечивающих терапевтическую концентрацию в плазме, при которой насыщаются ферментные системы, t1/2 становится 60 ч.

Это имеет большое клиническое значение для лечения пациента, так как время, необходимое для достижения стабильной концентрации в плазме при увеличении суточной дозы (примерно 5 х t1/2), составляет при низкой дозе 2 — 3 дня, а при высокой — около 2 нед. В связи с этим увеличение суточной дозы должно быть небольшим, при этом следует увеличивать и интервалы между приемами (выпускаются капсулы по 25 мг). Только повторные исследования концентрации препарата в плазме могут ориентировать врача в отношении коррекции доз.

Фенитоин

Индукция ферментов. Фенитоин — это мощный индуктор метаболизирующих ферментных систем печени, подвергающих биотрансформации как сам препарат, так и другие лекарственные средства, пищевые и эндогенные вещества (включая витамин D и фолат). В результате в течение первых нескольких недель лечения может снижаться уровень стабильной концентрации фенитоина.

Однако, если больной получает увеличивающиеся дозы, эти колебания не имеют большого клинического значения. Повышается также биотрансформация других лекарственных средств, в частности противоэпилептических, например карбамазепина, варфарина, стероидов (надпочечниковые и гонадные), тироксина, трициклических антидепрессантов, доксициклина, и наоборот, другие индукторы ферментов, например рифампицин или этанол, могут снижать концентрацию фенитоина в плазме.

Угнетение метаболизма фенитоина может быть обусловлено либо конкурентным ингибированием ферментативного процесса, либо непосредственным угнетением активности ферментов. При этом концентрация фенитоина в плазме увеличивается.

К препаратам, ингибирующим метаболизм фенитоина, относятся вальпроат, циметидин, котримоксазол, изониазид, хлорамфеникол (левомицетин), некоторые НПВС, дисульфирам. Существуют и другие документированные данные о взаимодействии препаратов с фенитоином. Эту возможность следует всегда иметь в виду, если больному дополнительно к фенитоину назначают другие лекарственные средства.

Побочные эффекты фенитоина, многие из которых могут развиваться медленно, проявляются нарушением функции центральной нервной системы:
• ухудшением познавательных способностей, особенно при обучении (вследствие чего многие врачи предпочитают карбамазепин и вальпроат);
• седативным эффектом, бредом, острыми нарушениями функции мозжечка, судорогами;
• периферической нейропатией;
• сыпями (зависящими от дозы);
• гиперплазией десен (возможно, вследствие инги-бирования катаболизма коллагена), ярче выраженной у детей и при несоблюдении гигиены полости рта;
• огрубением черт лица;
• гирсутизмом;
• контрактурой Дюпюитрена, псевдолимфомой;
• мегалобластической анемией, поддающейся лечению фолатом (возможно, связанной с повышенной потребностью в фолате, так как он представляет собой кофактор в некоторых гидроксилирующих системах, активность которых повышается в результате индукции ферментов фенитоином);
• анемия развивается, если с продуктами питания в организм поступает недостаточное количество фолатов, но макроцитоз в определенной степени выявляется часто;
• остеомаляция вследствие усиления метаболизма витамина D происходит после нескольких лет терапии.

Передозировка. Больных с проявлениями интоксикации (мозжечковая симптоматика, кома и угнетение дыхания) лечат по общепринятым методикам. Больной может оставаться без сознания в течение длительного времени, так как препарат выводится в соответствии с кинетикой нулевого порядка, но оно восстановится, если поддерживаются дыхание и кровообращение.

Другие показания. Мембраностабилизирующее действие фенитоина используется при аритмиях и редко при упорных болях, например при невралгии тройничного нерва.

Препараты. Капсулы для применения внутрь следует принимать (2 — 4 раза в день) с половиной стакана (120 мл) воды (если они вызывают тошноту, их принимают во время еды); фенитоин доступен также в растворах для внутривенного введения. Препарат не вводят внутримышечно, так как для того, чтобы его растворить, необходим очень высокий рН, а его неизбежное снижение в мышечной ткани сопровождается осаждением препарата и медленным всасыванием.

- Рекомендуем вам также статью "Вальпроат натрия (эпилим) - показания, побочные эффекты"

Оглавление темы "Клиническая фармакология":
  1. Аминофиллин - показания, противопоказания
  2. Влияние кофе, чая, кока-колы на организм - привыкание, побочные эффекты
  3. Женьшень - показания, побочные эффекты
  4. Противоэпилептические препараты - показания, противопоказания, принципы применения
  5. Лечение эпилепсии у беременных - показания, побочные эффекты
  6. Лечение эпилепсии у детей - принципы, побочные эффекты
  7. Лечение эпилептического статуса - принципы, побочные эффекты
  8. Карбамазепин (Тегретол) - показания, побочные эффекты
  9. Фенитоин - показания, побочные эффекты
  10. Вальпроат натрия (эпилим) - показания, побочные эффекты