Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

Концентрация в плазме лекарства и его фармакологический эффект

Для понимания концентрации в плазме лекарств и его фармакологического эффекта необходимо проанализировать ряд вопросов.
• В процессах первого порядка постоянная фракция лекарственного вещества метаболизируется/выводится за единицу времени.
• В процессах нулевого порядка постоянное количество лекарственного вещества метаболизируется/выводится за единицу времени.

Экспоненциальные процессы первого порядка

Лекарственные средства, поступающие в организм, подвергаются всасыванию, распределению, метаболизму и элиминации. В большинстве случаев скорости этих процессов пропорциональны концентрации препарата.

Другими словами, проникновение его через клеточную оболочку (мембрану) или образование метаболитов происходит более интенсивно при высокой концентрации препарата и пропорционально снижается по мере ее уменьшения (экспоненциальная связь). Это объясняется тем, что указанные процессы подчиняются закону действующих масс, согласно которому скорость реакции прямо пропорциональна массе реагирующих веществ.

Иными словами, при высоких концентрациях возможностей для взаимодействия молекул или их транспорта через клеточные мембраны больше, чем при низких концентрациях лекарственного вещества. Процессы, при которых скорость пропорциональна концентрации, называются процессами первого порядка.

Большинство лекарственных средств, применяемых в клинических дозах, подвергается процессам всасывания, распределения, метаболизма и выведения первого порядка, и знание того, что кинетика препарата относится к первому порядку, весьма полезно, так как в этом случае можно предсказать, например, что при увеличении дозы препарата на 50 или 100 % стабильная концентрация его в плазме увеличивается пропорционально.

Справедливо и обратное: поскольку величины скорости и концентрации пропорциональны, то при прекращении приема препарата скорость его удаления из плазмы уменьшается пропорционально падению его концентрации в плазме. Следовательно, время, за которое любая концентрация уменьшается наполовину, т.е. на 50 % (t1/2, период полувыведения препарата из плазмы), будет всегда одинаковым. Таким образом, для каждого препарата можно рассчитать единый показатель t1/2.

Некоторые простые, но очень ценные расчеты зависят от знания величины t1/2; это прежде всего расчет времени выведения лекарственного средства, составление схемы приема препарата, прогнозирование времени достижения стабильной концентрации в плазме. В этой книге величина t1/2 означает t1/2 из плазмы, если в тексте нет других указаний.

концентрация лекарства
Изменение концентрации препарата в плазме после внутривенного струйного введения на стадии его элиминации из плазмы (стадия распределения на рисунке не показана); поскольку элиминация препарата представляет собой процесс первого порядка, время, необходимое для уменьшения любой его концентрации на 50 % (t1/2), будет тем же самым.

Кинетика насыщения лекарством - процессы нулевого уровня

Процессы нулевого порядка имеют особое значение при выведении лекарственного средства из организма и для расчета его доз. По мере увеличения количества препарата в организме любые метаболические процессы, ограничивающие возможность его поступления, становятся насыщенными.

Иными словами, скорость процесса достигает максимальной величины, при которой она остается постоянной (например, из-за ограниченного количества фермента), и дальнейшее повышение скорости реакции невозможно, несмотря на увеличение дозы препарата. Очевидно, что в этих условиях скорость реакции не пропорциональна дозе, а процессы, регулирующие кинетику этого типа, называют ограниченными по скорости или зависящими от скорости, или нулевого порядка, т.е. они свидетельствуют о кинетике насыщения.

На практике метаболические процессы ферментативного характера почти всегда ограничены в скорости, так как ферменты, присутствующие в небольшом количестве, насыщаются. Пассивная диффузия относится к процессам ненасыщаемым. Кинетика нулевого порядка имеет важные последствия.

Алкоголь (этанол) представляет собой лекарственное вещество, имеющее большое значение как для общества, так и для индивидуума.

Алкоголь отличается кинетикой первого порядка с t1/2 около 1 ч при концентрации в плазме ниже 10 мг/дл (после приема 2/3 стакана вина или пива). При превышении этой концентрации активность основного фермента (алкогольдегидрогеназа), превращающего спирт в ацетальдегид, приближается к уровню, при котором наступает насыщение, и скорость метаболизма алкоголя больше не увеличивается.

Таким образом, у человека, продолжающего прием алкоголя, его концентрация в крови повышается непропорционально, так как скорость метаболизма не изменяется (примерно 10 мл или 8 г/ч при массе тела 70 кг), при этом кинетика алкоголя соответствует таковой нулевого порядка.

Представим себе, что человек со средней массой тела (у которого какие-то неприятности) выпил около половины стандартной бутылки 40 % виски (375 мл), т.е. примерно 150 мл алкоголя в течение короткого промежутка времени. Алкоголь всасывается, и в состоянии сильного опьянения в полночь человек засыпает, при этом концентрация алкоголя в его крови составляет 250 мг/дл.

Если метаболизм алкоголя происходит в соответствии с кинетикой первого порядка t1/2, равным 1 ч, то на протяжении всего периода после выпивки концентрация алкоголя в крови будет уменьшаться наполовину каждый час; это означает, что к 8 ч следующего утра она составит менее 1 мг/дл, хотя, несомненно, тяжелое похмелье может ухудшить навык вождения автомобиля.

Однако при таких высоких концентрациях алкоголь подвергается процессам, соответствующим кинетике нулевого порядка, и поэтому за 1 ч метаболизируется около 10 мл, т.е. через 8 ч выводится 80 мл, а 70 мл остается в организме, что соответствует концентрации в крови примерно 120 мг/дл. Допустимая норма для водителя в Великобритании составляет достаточно «великодушную» величину - 80 мл/дл.

При уровне алкоголя в крови 120 мл/дл навыки вождения серьезно ухудшаются. Водитель может попасть в аварию или быть задержанным за вождение автомобиля в нетрезвом виде. Он будет лишен водительских прав, но получит достаточно свободного времени, чтобы поразмышлять о разнице между кинетикой первого и нулевого порядка.

Это пример выдуманного события, хотя, несомненно, нечто похожее довольно часто происходит в реальной жизни. В клинических условиях подобным примером может служить фенитоин (дифенин). При низких дозах процесс выделения фенитоина протекает в соответствии с кинетикой первого порядка, т.е. по мере увеличения дозы препарата пропорционально повышается уровень стабильной концентрации его в плазме, так как выведение препарата возрастает в соответствии с увеличением дозы.

Однако постепенно процесс ферментативного выведения препарата приближается к состоянию насыщения и достигает максимального уровня, после чего выделение становится постоянным в соответствии с кинетикой нулевого порядка. Дальнейшее повышение дозы не может компенсироваться ускорением выведения, и концентрация препарата в плазме увеличивается резко и непропорционально, в связи с чем возрастает риск интоксикации. При повышении дозы большинства лекарственных средств может быть достигнуто состояние насыщения.

Различия между кинетикой первого и нулевого порядка становятся очень важными в клинических условиях, когда переход от одного порядка к другому имеет место в пределах терапевтических доз.

Это типично для алкоголя, фенитоина и салицилата (при высоких терапевтических дозах). Кинетика насыщения позволяет также объяснить замедленную нормализацию состояния после передозировки таких препаратов, как фенитоин или аспирин.

Если препарат отличается кинетикой первого порядка и скорость его выведения пропорциональна концентрации в плазме, то значение t1/2 постоянно, т.е. имеет одну и ту же величину при широком диапазоне концентраций в крови. Если скорость процесса, например удаление препарата из плазмы путем метаболизма, не пропорциональна концентрации в плазме, то t1/2 не может быть постоянным.

Следовательно, если процесс выведения лекарственного средства протекает в соответствии с кинетикой нулевого порядка, единого значения t1/2 быть не может, так как по мере снижения концентрации в плазме величина t1/2 уменьшается и расчеты дозы и оценка процесса выведения препарата становятся слишком сложными (в отличие от процесса выведения первого порядка), чтобы пользоваться ими на практике. Процессы всасывания нулевого порядка характерны для препаратов железа, депонированных внутримышечно лекарственных форм и имплантированных препаратов, например антипсихотических средств и половых гормонов.

концентрация лекарства
Изменения концентрации препарата в плазме во время его внутривенного введения с постоянной скоростью,
а — в начале введения препарата его концентрация в плазме повышается до достижения стабильного состояния (плато) примерно через 5 х t1/2.
б — при увеличении скорости введения препарата на 50 % его концентрация в плазме повышается до достижения нового стабильного состояния еще через 5 х t1/2; это новое стабильное состояние на 50 % выше, чем первоначальное, в — при уменьшении скорости введения препарата до первоначальной его концентрация в плазме возвращается к первоначальному стабильному состоянию через 5 х t1/2.

- Рекомендуем вам также статью "Период полувыведения лекарства из плазмы - t1/2"

Оглавление темы "Фармакокинетика":
  1. Кривая зависимости доза-эффект у лекарств
  2. Сила и эффективность лекарства - определения
  3. Терапевтический индекс лекарства
  4. Толерантность и привыкание к лекарству
  5. Биологическая оценка и стандартизация лекарства
  6. Фармакокинетика - цели, задачи
  7. Концентрация в плазме лекарства и его фармакологический эффект
  8. Период полувыведения лекарства из плазмы - t1/2
  9. Изменение концентрации лекарства в плазме при внутривенном введении
  10. Терапевтический мониторинг за эффективностью лекарства и его концентрацией в плазме