Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

Терапевтический мониторинг за эффективностью лекарства и его концентрацией в плазме

Терапевтический мониторинг - вопросы, беспокоящие практического врача, касаются прежде всего не изменения концентрации препарата в плазме, а эффекта лекарственного средства, т.е. величины отдельных доз, начала и длительности их действия. Получить информацию о длительности действия препарата значительно труднее, чем данные о концентрации его в плазме.

Немедленно возникает вопрос о связи между действием препарата и его концентрацией в плазме и о том, в какой мере можно предсказать эффект путем измерения концентрации препарата в плазме.

Клиническая практика показывает, что количество препарата, необходимое для получения одного и того же ответа у разных больных, значительно варьирует. Так, доза варфарина, обеспечивающая терапевтическую концентрацию, может различаться почти в 5 раз у отдельных больных.

Это не удивительно, так как скорость метаболизма и распределения лекарственного вещества, а также реакция различных тканей варьируют у разных больных. Возникает лишь вопрос, каким образом достичь оптимального эффекта у каждого больного в наиболее короткие сроки. Иными словами, можно ли сделать лекарственную терапию индивидуальной?

Логично предположить, что эффект препарата пропорционален его концентрации в области рецептора, а концентрация препарата в плазме связана, хотя и не всегда, с его концентрацией в тканях. Фактически у многих лекарственных средств корреляция между их концентрацией в плазме и клиническим действием более тесная, чем между введенной дозой и эффектом. Тем не менее постоянное наблюдение за лечением путем определения концентрации препарата в плазме имеет практическое значение только в некоторых случаях. Причины этого следует проанализировать.

Концентрацию препарата в плазме не имеет смысла определять, если лекарственное средство можно дозировать, быстро и легко выявляя его эффект, например кровяное давление (гипотензивные средства), массу тела (диуретики), протромбиновое время (пероральные антикоагулянты) или уровень сахара в крови (гипогликемические средства).

Концентрация в плазме не всегда коррелирует с эффектом, что наблюдается при использовании лекарственных средств, действующих необратимо, т.е. по принципу «появился (в организме) и исчез», поскольку их действие намного продолжительнее, чем время пребывания в плазме. Такие препараты разрушают или инактивируют ткани-мишени (ферменты, рецепторы), и восстановление их функции происходит только через несколько дней или недель, когда поврежденные системы вновь способны к функционированию. Например, таким образом действуют ингибиторы моноаминоксидазы, аспирин (на тромбоциты), некоторые антихолинэстеразные и противораковые средства.

концентрация лекарства
Изменение концентрации препарата в плазме после внутривенного струйного введения на стадии его элиминации из плазмы (стадия распределения на рисунке не показана); поскольку элиминация препарата представляет собой процесс первого порядка, время, необходимое для уменьшения любой его концентрации на 50 % (t1/2), будет тем же самым.

Концентрация препарата в плазме слабо коррелирует с эффектом. Воспалительные процессы могут искажать результаты измерений общей концентрации препарата в плазме. Многие основные лекарственные средства, такие как лидокаин и дизопирамид, связываются с протеинами во время острой фазы воспаления, например с а1-кислым гликопротеином, количество которого значительно увеличивается при воспалительных состояниях.

В результате повышение общего уровня препарата в крови происходит за счет увеличения связанной с белком (неактивной) фракции, вследствие чего при определении только общего уровня препарата корреляция концентрации с эффектом утрачивается. По-видимому, наилучшая корреляция отмечается при измерении свободной (активной) фракции препарата в водном компоненте плазмы, но технически это трудно сделать, и в обычной клинической практике, как правило, контролируется общая концентрация препарата в плазме.

Иногда терапевтический эффект снижается при превышении оптимальной терапевтической дозы. Так, нортриптилин наиболее эффективен в концентрациях 50—150 мкг/л плазмы. При концентрации ниже 50 мкг/л можно ожидать отсутствия эффекта, так как она слишком слаба для ингибирования аминного насоса, однако утрата эффекта при уровне, превышающем 150 мкг/л, неожиданна и, возможно, обусловлена способностью нортриптилина блокировать а-адренорецепторы, что становится биологически существенным при его более высоких концентрациях.

Этот феномен обусловлен тем, что лекарственные средства могут обладать не одним, а несколькими действиями и иметь несколько кривых зависимости доза — эффект. Диапазон концентраций, в котором проявляется эффективное действие препарата, называется терапевтическим окном.

При количественном анализе могут не определяться фармакологически активные метаболиты препаратов (например, некоторых бензодиазепи-нов) или, наоборот, могут определяться фармакологически неактивные метаболиты; в любом из этих случаев корреляция между концентрацией препарата в плазме и эффектом снижается.

Концентрация препарата в плазме может четко коррелировать с его действием. Если подобная корреляция установлена, но терапевтический эффект препарата трудно определить количественно, наиболее приемлемым методом подбора дозы служит ее коррекция в соответствии с концентрацией препарата в плазме (в ранее установленном диапазоне оптимальных концентраций).

концентрация лекарства
Изменения концентрации препарата в плазме во время его внутривенного введения с постоянной скоростью,
а — в начале введения препарата его концентрация в плазме повышается до достижения стабильного состояния (плато) примерно через 5 х t1/2.
б — при увеличении скорости введения препарата на 50 % его концентрация в плазме повышается до достижения нового стабильного состояния еще через 5 х t1/2; это новое стабильное состояние на 50 % выше, чем первоначальное, в — при уменьшении скорости введения препарата до первоначальной его концентрация в плазме возвращается к первоначальному стабильному состоянию через 5 х t1/2.

Мониторинг концентрации препарата в плазме клинически обоснован в следующих случаях:
• если желаемое действие препарата состоит в подавлении редких спорадических приступов, таких как эпилептические, или сердечной аритмии;
• если невозможно быстро и достоверно оценить эффект, например изменение настроения у больных с депрессией, когда социальное окружение играет большую роль, иногда более важную, чем действие самого препарата;
• если трудно различить недостаточную терапевтическую эффективность и токсические проявления. Дигоксин, используемый для коррекции суправентрикулярной сердечной аритмии, иногда может стать ее причиной. Определение дигокси-на в плазме позволяет решить, обусловлена ли аритмия избытком дигоксина в крови или его недостатком;
• для уменьшения риска побочных реакций, например воздействия на слух аминогликозидных антибиотиков или на центральную нервную систему препаратов лития, когда терапевтические дозы близки к токсическим (низкий терапевтический индекс);
• чтобы проверить, насколько добросовестно больной соблюдает схему приема препарата, например, в отсутствие терапевтического эффекта при приеме предположительно эффективных доз;
• для коррекции нарушений, вызванных передозировкой лекарственных средств.

Интерпретация результатов измерения концентрации:
• Диапазон терапевтических концентраций, предложенный для того или иного лекарственного средства, следует рассматривать только как руководство, помогающее подобрать оптимальные дозы при проведении фармакотерапии, результаты которой оценивают с учетом и других клинических показателей.
• Следует контролировать, достаточно ли долго принимал больной данное средство, чтобы была достигнута стабильная концентрация, т.е. прошли ли те пять периодов полувыведения с момента начала приема препарата или последнего перехода на новую дозу. При применении препаратов, изменяющих скорость собственного метаболизма из-за индуцирования активности ферментов (например, карбамазепин и фенитоин), определять концентрацию в плазме предпочтительнее через 2—4 нед после изменения дозы. Результаты измерения концентрации препарата в плазме, которая еще увеличивается или уменьшается, до достижения стабильного уровня, могут быть дезориентирующими.
• Следует обдумывать, какую концентрацию необходимо измерить — при пике или впадине. Как правило, для препаратов с коротким периодом полувыведения (t1/2) желательно знать и ту, и другую; мониторинг максимальной (через 15 мин после внутривенного введения) и минимальной (непосредственно перед последующим введением) концентрации гентамицина (t1/2 2,5 ч) позволяет добиться эффективности лечения и избежать токсических реакций.

При продолжительном t1/2 препарата кровь для определения его концентрации лучше всего забирать непосредственно перед очередным введением его дозы. Эффективная иммуносупрессия циклоспорином (t1/2 27 ч) достигается при минимальных концентрациях (60 — 200 мкг/л), если препарат принимают перорально.

- Вернуться в оглавление раздела "Фармакология"

Оглавление темы "Фармакокинетика":
  1. Кривая зависимости доза-эффект у лекарств
  2. Сила и эффективность лекарства - определения
  3. Терапевтический индекс лекарства
  4. Толерантность и привыкание к лекарству
  5. Биологическая оценка и стандартизация лекарства
  6. Фармакокинетика - цели, задачи
  7. Концентрация в плазме лекарства и его фармакологический эффект
  8. Период полувыведения лекарства из плазмы - t1/2
  9. Изменение концентрации лекарства в плазме при внутривенном введении
  10. Терапевтический мониторинг за эффективностью лекарства и его концентрацией в плазме