Влияние лекарств на печень - лекарственные поражения

Фармакология:

Влияние лекарств на печень - лекарственные поражения

Печень — это основной орган, в котором лекарственные средства подвергаются структурным изменениям и превращаются в метаболиты. Некоторые из них биологически неактивны, другие проявляют биологическую активность, а третьи токсичны для организма. Печень подвергается воздействию лекарственных веществ в значительно более высоких концентрациях, чем другие органы, так как после приема внутрь препараты всасываются в желудочно-кишечном тракте и, прежде чем попасть в кровоток, поступают в печень. Через нее проходит 20 % сердечного выброса крови, поэтому не удивительно, что:
• лекарственные средства могут вызывать прямое повреждение клеток печени или иным образом нарушать ее функцию;
• заболевания печени отражаются на фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств.

Токсические эффекты лекарственных средств на печень или ее функцию могут быть сходными с симптомами почти каждого из известных заболеваний этого органа. Эти эффекты согласуются с побочными действиями лекарственных средств на организм; условно их можно разделить на четыре типа.

Тип А (предсказуемые, дозозависимые) лекарств по влиянию на печень

При увеличении дозы некоторых лекарственных средств происходят повреждения печени, такие как:
• центрозональный некроз, возникающий при передозировке парацетамола, под действием четыреххлористого углерода (сухая химчистка) вследствие образования его активного метаболита, а также при воздействии других немедицинских реактивов;
• гепатоцеллюлярный некроз, появляющийся под действием салицилатов, особенно у больных с патологией коллагеновых тканей, получающих более 2 г/сут;
• жировые изменения клеток печени и печеночная недостаточность, развивающиеся под действием высоких доз тетрациклинов. Этого можно избежать, если пероральная доза препарата будет менее 2 г/сут, а внутривенная — менее 1 г/сут;
• гепатит, обусловленный действием алкоголя, особенно после приема очень больших доз в течение непродолжительного времени. Сходные с действием алкоголя изменения могут вызываться амиодаронон или его основным метаболитом, доза должна быть ниже 600 мг/сут;
• нарушения метаболизма билирубина и его экскреции под воздействием некоторых препаратов, избирательно индуцирующих желтуху при минимальных нарушениях других функций печени, выявляемых с помощью печеночных тестов. После прекращения приема препарата обычно наступает выздоровление. Примерами таких препаратов могут быть С-17а-замещенные гормоны, рифампицин, фузидиевая кислота и контрастные среды для холецистографии.

С-17а-замещенные гормоны нарушают экскрецию билирубина в печеночные канальцы, причем в основе патологического процесса лежат биохимические, а не физические изменения. К таким гормонам относятся андрогены, анаболические стероиды, а также эстрогены и прогестогены, используемые как перо-ральные контрацептивы. Однако желтуха при применении этих препаратов развивается редко, если их назначают в низких дозах.

Рифампицин нарушает захват в печени билирубина и его экскрецию, поэтому в первые 2 — 3 нед лечения концентрация в плазме свободного и связанного билирубина может увеличиться.

Фузидиевая кислота нарушает печеночную экскрецию билирубина и повышает уровень связанного билирубина в крови.

Контрастные среды для холецистографии конкурируют с билирубином за проникновение в печеночные клетки, поэтому уровень сывороточного билирубина после приема внутрь препаратов, применяемых для получения холецистограммы, может временно повышаться.

Тип В (непредсказуемые, независимые от дозы) лекарств по влиянию на печень

Многие лекарственные средства могут вызывать повреждения печени в терапевтических дозах, хотя частота таких осложнений невысока при использовании лишь одного препарата. Эти повреждения могут зависеть также от особенностей организма при его взаимодействии с лекарством независимо от дозы последнего. Реакция может иметь или не иметь симптомов генерализованной аллергии (лихорадочное состояние, артралгия, кожные сыпи, эозинофилия, лимфаденопатия). Клинически поражение печени может протекать по-разному.
• Острый гепатоцеллюлярный некроз. Это состояние варьирует от преходящих изменений функции печени, выявляемых с помощью печеночных тестов, до острого гепатита. Оно может развиться при использовании общих анестезирующих (галотан), противосудорожных (карбамазепин, фенитоин, натрия вальпроат, фенобарбитал) средств, антидепрессантов (ингибиторы моноаминоксидазы), противовоспалительных (индометацин, ибупрофен), противомикробных (изониазид, сульфонамиды, нитрофурантоин) и сердечно-сосудистых средств (метилдофа, гидралазин).
• Холестатический гепатит. Картина по клиническим признакам напоминает обтурационную желтуху, хотя в основе заболевания лежит биохимическая, а не физическая блокада. Такого типа повреждение печени типично для нейролептиков фе-нотиазинового ряда, особенно хлорпромазина (аминазин) . Желтуха обычно развивается в течение первого месяца лечения. Начало может быть постепенным или острым, с болями в животе, иногда с сопутствующими признаками аллергии (см. выше). Состояние обычно обратимо. Подобного типа повреждения печени могут сопровождать лечение противодиабетическими средствами (хлорпропамид, толбутамид, глибенкамид), а также карбимазолом, эритромицином и препаратами золота.

Тип С (при длительном применении) лекарств по влиянию на печень

• Хронический активный гепатит может развиться при длительном лечении такими препаратами, как метилдофа, изониазид, дантролен и нитрофурантоин.
• Фиброз или цирроз печени может быть вызван длительным избыточным употреблением алкоголя, а также применением метотрексата с лечебными целями, например при псориазе. В последнем случае риск поражения печени меньше, если лечение проводят большими дозами еженедельно, а не небольшими ежедневно. После приема каждых 1,5 — 2 г метотрексата рекомендуется контрольная биопсия печени. Цирроз может развиться при длительном применении амиодарона.

Тип D (замедленные эффекты) лекарств по влиянию на печень

Доброкачественные опухоли печени могут развиться, если синтетические андрогены, например анаболические стероиды в высоких дозах и пероральные контрацептивы, применяются в течение более 5 лет. При этом существует также риск возникновения гепатоцеллюлярных карцином, хотя абсолютный риск появления любого осложнения очень низкий. Злокачественные опухоли печени, развившиеся вследствие приема контрацептивных средств, отличаются богатой сосудистой сетью и клинически могут сопровождаться периодическими болями в животе (при разрывах сосудов и их кровоточивости).

Резюме

Лекарственные средства могут вызывать как известные патологические состояния печени, так и необычные формы патологии. Подозрение на лекарственное повреждение печени может возникать при:
• повышении в плазме уровня активности печеночных трансаминаз;
• появлении необъяснимой желтухи;
• развитии острого, хронического активного гепатита или цирроза печени;
• выявлении первичной опухоли печени;
• заболеваниях печени неустановленной этиологии.

- Рекомендуем вам также статью "Влияние заболеваний печени на эффективность лекарств"

Оглавление темы "Клиническая фармакология":