Трициклические антидепрессанты и их аналоги

Фармакология:

Трициклические антидепрессанты и их аналоги - показания, побочные эффекты

Близкие по структуре фенотиазинам трициклические антидепрессанты предотвращают активный обратный захват в нейронные депо главным образом высвободившегося норадреналина, а при высоких дозах и серотонина. Вероятно, этим объясняются потенцирование ими действия введенных адреналина и норадреналина (но не изадрина) и кардиотоксичность этих препаратов при передозировке. Они также оказывают холинолитическое (антимускариновое) действие.

Терапевтический эффект проявляется через 7 — 14 дней, в течение которых должна произойти необходимая перестройка рецепторов, активированных потенцированными аминами, например снижение активности р-адренорецепторов центральной нервной системы. Вследствие множественности аминов, потенцируемых ингибиторами обратного захвата, однако, маловероятно, что объяснением их эффективности может служить просто смена одной популяции рецепторов.

Родственные препараты ингибируют обратный захват обоих моноаминов в различных соотношениях. Одно из недавно разработанных лекарственных средств, тианептин (атипичный трициклический агент), усиливает обратный захват серотонина. Может показаться, что это противоречит общей аминной гипотезе развития депрессии, однако данный пример учит тому, что не следует упрощать картину сложных компенсаторных реакций на изменения синаптичес-ких концентраций отдельного амина.

Фармакокинетика. Трициклические антидепрессанты при приеме внутрь легко всасываются и быстро проникают в ткани, что свидетельствует об их способности концентрироваться в некоторых тканях (установлено, что они накапливаются в миокарде). Стабильная концентрация в плазме значительно варьирует, но коррелирует с терапевтическим эффектом, поэтому определение ее в плазме важно (хотя часто это невозможно), особенно в отсутствие желаемого терапевтического эффекта.
Трициклические антидепрессанты метаболизируются в печени. Их t1/2 варьирует и составляет для имипрамина (имизин) 15 ч, а для протриптилина 100 ч.

Побочные реакции сходны с вызываемыми холинолитиками (сухость во рту, повышение внутриглазного давления, затуманивание зрения, обструкция шейки мочевого пузыря у пожилых мужчин). У мужчин возможно снижение потенции. Также могут отмечаться постуральная гипотензия, тремор, галлюцинации, спутанность сознания, возбуждение и жестокость по отношению к другим и к себе.

Препараты могут провоцировать манию и приступы эпилепсии (следует избегать их применения при наличии таковых в анамнезе). Трициклические антидепрессанты кардиотоксичны и могут вызвать внезапную смерть, чаще у больных с заболеваниями сердца, но иногда и без патологии сердечно-сосудистой системы (см. далее миансерин).

Передозировка вызывает сердечную аритмию, гипотензию и судороги. Лечение проводят противоаритмическими средствами, а- или бета-адреноблокаторами и противосудорожными препаратами, например диазепамом (сибазон). Может развиваться ацидоз; в этом случае назначают бикарбонат натрия. Передозировка представляет собой серьезную угрозу, особенно для детей.

Препараты рекомендуется хранить в местах, недоступных для детей, и информировать больных об опасности передозировки. Очевидно, больного следует предупредить о часто проявляющихся холинолитических (антимускариновых) эффектах препаратов, так как он может быть встревожен этими явлениями. Ему необходимо объяснить их происхождение и то, что они не опасны для жизни, чтобы больной не отказывался от лечения. Привыкание к антидепрессантам не представляет собой проблемы, так как их быстро проявляющиеся эффекты неприятны, однако некоторая зависимость все же развивается.

Предостережение. Антидепрессанты могут провоцировать аномальное поведение, включая проявления жестокости по отношению к другим и к себе. Практически невозможно различить, в каких случаях это вызвано лекарственным средством, а когда — болезнью.
К седативному эффекту может развиваться толерантность.
Снотворные можно комбинировать с анксиолитическими седативными средствами. Без особых оснований не следует комбинировать другой антидепрессант или нейролептик.
Часто проявляются холинолитические (антимускариновые) побочные эффекты; при длительном лечении может развиться толерантность.

Взаимодействия. Антидепрессанты потенцируют действие катехоламинов и других симпатомиметиков (но не агонистов бета-2-рецепторов применяемых при астме). Это важно, поскольку даже небольшие количества адреналина или норадреналина, добавляемые к местноанестезирующим средствам в стоматологии, могут вызывать резкое повышение артериального давления.

Средние терапевтические дозы трициклических антидепрессантов в сочетании с ингибиторами МАО, что иногда практикуется в клинике, могут привести к тяжелой интоксикации, напоминающей картину передозировки атропина, поэтому требуется особая осторожность при использовании этой комбинации.

Взаимодействия трициклических антидепрессантов с гипотензивными средствами представляют собой меньшую проблему, чем с метилдопой, которая потенцируется, или с устаревающими препаратами, блокирующими адренергические нейроны; с последними трициклические антидепрессанты вступают в антагонистические отношения, предотвращая их захват адренергическими нервными окончаниями.

Нейролептики ингибируют метаболизм трициклических антидепрессантов. Индукция ферментов, например, противоэпилептическими средствами может снижать вдвое концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме, хотя клиническое значение этого явления невелико вследствие активности некоторых метаболитов. Эффекты алкоголя могут усиливаться.

Выбор трициклических или родственных им антидепрессантов в значительной степени зависит от сопутствующих психотропных эффектов, таких как седативный или стимулирующий. Пациентам с заболеваниями сердца и лицам старческого возраста предпочтительнее назначать миансерин или тразодон как относительно более безопасные препараты.

Применение. Антидепрессанты обычно назначают для приема 2 — 3 раза в день. Однако часто достаточно одного приема вечером, особенно препаратов, оказывающих седативное действие. Поскольку период полувыведения из плазмы большинства антидепрессантов достаточно длителен, то пик их концентрации в плазме будет достигнут в ночное время. Однако препараты, оказывающие стимулирующее действие, при приеме вечером могут провоцировать бессонницу.

Дозы. Общая схема лечения антидепрессантами, предусматривающая быстрое достижение терапевтического эффекта и его поддержание с учетом способности к кумуляции некоторых трициклических антидепрессантов с длительным t1/2, приведена ниже.
• Амитриптилин назначают однократно за 3 ч до сна или
• Имипрамин (имизин) утром: 1-й день 50 мг 2-й день 75 мг 3-й день 100 мг 4-й день 150 мг

Через 14 дней при отсутствии желаемого эффекта дозу увеличивают на 25 мг каждые 2—3 дня до достижения максимальной суточной дозы 200 мг.

На 28-й день при отсутствии эффекта препарат заменяют или решают вопрос о правильности диагноза.

В определенной степени возможно накопление препарата в организме, поэтому по достижении терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшают до минимальной, обеспечивающей его стабильность.

Существует мнение, что трициклические антидепрессанты клинически эффективны при определенном терапевтическом диапазоне их концентрации в крови, выше и ниже которого они неэффективны. В связи с этим отсутствие или исчезновение эффекта означает, что концентрация препарата в плазме либо слишком высокая, либо слишком низкая. Это не удивительно, так как при больших концентрациях лекарственные средства могут устранять свой собственный эффект посредством ряда механизмов, например активируя или блокируя рецепторы с невысоким к ним сродством при низких концентрациях в крови. Это так называемое терапевтическое окно имеет большое клиническое значение, так как усложняет лечение больного.

Продолжительность лечения и отмена трициклических антидепрессантов

Лечение антидепрессантами проводят в течение 3 — 6 мес, а затем в течение 6 нед препарат отменяют, чтобы избежать остро развивающегося объективно неприятного синдрома отмены, который может наступить при резком прекращении лечения.

Синдром отмены сопровождается головной болью, тошнотой, состоянием тревоги и плохими сновидениями. Если у больного устанавливается униполярная циклическая депрессия, то препарат продолжают применять в течение длительного времени в поддерживающей дозе 25 — 50 мг/сут. Рецидив депрессии может произойти примерно через 2 мес, поэтому необходимо тщательно наблюдать за больным.

Кроме того, антидепрессанты применяют при ночном недержании мочи и хронических болях. Небольшие дозы амитриптилина могут быть эффективными при патологической смешливости или плаксивости, сопровождающих двустороннее поражение переднего мозга, например при рассеянном склерозе.

Другие лекарственные средства, перечисленные в таблице, также эффективны. Они мало различаются по своим эффектам; возможно, некоторые из них менее кардиотоксичны при передозировке, например миансерин (см. ниже).

Предостережение. Положительное действие антидепрессантов может проявиться спустя 7 — 14 дней, о чем следует предупредить больного, так как эти препараты обычно назначают больным, решившим покончить счеты с жизнью. Электрошоковая терапия (ЭШТ) действует быстрее, и к ней прибегают в начале лечения, не откладывая и назначения препаратов.

Эпилепсия. Антидепрессанты могут провоцировать припадки эпилепсии у лиц с наследственной предрасположенностью (семейное заболевание), или у подвергавшихся ранее ЭШТ, либо имеющих органическое поражение мозга. Больным эпилепсией, получавшим противосудорожные средства, требуются более высокие дозы, чтобы компенсировать индукцию печеночных ферментов антиконвульсантами.

Атипичные антидепрессанты. Миансерин (t12 30 ч) не ингибирует аминную помпу; он может действовать через центральные а2-адренорецепторы. Препарат представляет собой седативное средство, обладающее небольшим холинолитическим (антимускариновым) действием; он менее кардиотоксичен, чем трициклические антидепрессанты, особенно при острой передозировке. Все эти свойства делают препарат наиболее адекватным для лечения больных пожилого возраста. Однако миансерин обладает способностью вызывать аллергические изменения крови, агранулоцитоз и апластическую анемию (побочная реакция типа В) главным образом в течение первых недель лечения, когда следует контролировать результаты анализа крови (ежемесячно в течение 3 мес).

Возможно развитие гепатита. В настоящее время роль миансерина взяли на себя селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые были протестированы на большом числе пациентов, чтобы исключить любой выраженный побочный эффект.

Флупентиксол (Депиксол) является нейролептиком-антидепрессантом (тиоксантен).

*Классификация препаратов по терапевтическому применению не идеальна, так как антидепрессанты иногда используют при состоянии беспокойства, приступах панического страха, хронической боли и ночном недержании мочи.

Оглавление темы "Препараты влияющие на нервную систему":