Варфарин - показания, дозы

Фармакология:

Варфарин - показания, дозы

Различают два типа антикоагулянтов — непрямого и прямого действия.

Антикоагулянты непрямого действия. К ним относятся производные кумарина и индандиона, полный эффект которых развивается приблизительно через 72 ч и продолжается в течение нескольких дней. Препараты назначают перорально или в виде инъекций; их действие устраняется витамином К.

Антикоагулянты прямого действия. К ним относятся гепарин и анкрод. Это быстродействующие средства, продолжительность эффекта которых составляет несколько часов. Их вводят парентерально.
К кумариновым препаратам относятся варфарин и никумалон.

Индандионы устарели и более не рекомендуются для лечения, так как вызывают побочные аллергические реакции, не имеющие отношения к свертыванию крови, но фениндион (t1/2 5 ч) применяется по настоящее время.

Механизм действия варфарина. В процессе образования свертывающих факторов II (протромбин), VII, IX и X (а также противосвертывающих регуляторных белков С и S) в печени активная форма витамина К (КН2) окисляется в биологически неактивный эпоксид, а для ее реактивирования последний должен быть вновь восстановлен ферментом — витамин К-эпоксидредуктазой.

Кумарины, будучи по структуре близкими к витамину К соединениями, действуют как конкурентные ингибиторы эпоксидредуктазы и ограничивают включение активной формы витамина в биосинтез свертывающих (и противосвертывающих) белков. В результате происходит сдвиг гемо-статического равновесия в сторону противосвер-тывания вследствие накопления белков — факторов свертывания крови, при этом число мест для гамма-карбоксилирования снижено или эти места отсутствуют вообще.

Однако белки С и S имеют более короткий t1/2, чем белки-прокоагулянты, и более быстрое снижение их концентрации создает состояние транзиторной гиперсвертываемости крови. Это может иметь серьезные последствия для лиц с врожденным дефицитом белков С и S. В этом случае следует начать антикоагуляцию гепарином до тех пор, пока действие варфарина не стабилизируется.

Большое преимущество перед гепарином у варфарина состоит в возможности его применения внутрь. Его главный недостаток заключается в медленном развитии эффекта вследствие непрямого механизма действия, т.е., хотя биосинтез нативных белковых факторов свертывания крови прекращается быстро, антикоагулянтное действие проявляется только после элиминации уже циркулирующих в крови факторов свертывания. Этот процесс происходит с различными скоростями для отдельных факторов, а конечный результат состоит в том, что антикоагулянтное действие проявляется приблизительно через 72 ч после введения первой дозы.
Аналогичное запаздывание действия наблюдают при изменении дозы варфарина или при его отмене, так как t1/2 для неактивных белков примерно такой же, как и для активных.

Фармакокинетика варфарина

Варфарин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и, подобно всем другим пероральным антикоагулянтам, более чем на 90 % находится в связанном с белками плазмы состоянии. Его действие прекращается в результате метаболизма в печени. Варфарин (t1/2 36 ч) представляет собой рацемическую смесь примерно равных количеств двух его изомеров — S (t1/2 35 ч) и R (t1/2 50 ч), т.е. по действию это два препарата.

Варфарин S в 4 раза активнее, чем варфарин R. Лекарственные средства, вступающие во взаимодействие с варфарином, по-разному реагируют с каждым из этих изомеров.

Применение. Варфарин — это наиболее оптимальный пероральный антикоагулянт, поскольку он эффективен и имеет минимальную частоту побочных реакций. Контроль за лечением осуществляют по протромбиновому времени. Обычно тестирование проводят с использованием стандартизированного тромбопластина, а результат выражают как Международное нормализованное соотношение (International Normalized Ratio, INR), представляющее собой соотношение протромбинового времени у больного и протромбинового времени в норме у лица, не получающего антикоагулянтов, с учетом чувствительности применяемого тромбопластина.

Пероральную антикоагуляцию обычно проводят у больных, уже получающих гепарин. Показатель INR надежно отражает степень активности протромбина при условии, что каолинцефалиновое время свертывания (КЦВС — наилучший показатель ан-тикоагулянтного действия гепарина, см. ниже) находится в интервале терапевтических значений (1,5 — 2,5 х контроль).

Дозы варфарина

Чувствительность к определенным дозам кумариновых антикоагулянтов варьирует, поэтому дозы следует корригировать индивидуально. Обычная доза в начале лечения составляет 10 мг/сут в течение двух дней, затем рассчитывают поддерживающую дозу согласно показателю INR. Предлагаются также более подробные схемы дозирования1.

Степень антикоагулянтного действия регулируют в соответствии с уровнем опасности тромбоза, руководствуясь следующими параметрами.
• INR 2,0—2,5. При профилактике тромбоза глубоких вен, включая хирургические вмешательства у больных группы высокого риска (2 — 3 при операциях на тазобедренных суставах и при переломах бедра).
• INR 2—3. При лечении больных с тромбозом глубоких вен, эмболией сосудов легких, системных эмболиях, с целью профилактики тромбоэмболии вен при инфаркте миокарда, митральном стенозе с эмболией, транзиторных приступах ишемии, фибрилляции предсердий.
• INR 3—4,5. При рецидивирующих тромбозах глубоких вен, эмболии сосудов легких, заболеваниях артериальных сосудов, в том числе и при инфаркте миокарда, ангиопластике и имплантации искусственных клапанов сердца.

Никумалон (t1/2 24 ч) по действию аналогичен варфарину, выводится с мочой в неизмененном виде.

- Рекомендуем вам также статью "Побочные эффекты варфарина и его отмена"

Оглавление темы "Клиническая фармакология":