Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Значение белков ВИЧ в апоптозе клеток

Помимо прямого цитопатогенного действия белков вирусной оболочки на целостность мембраны клетки эти вирусные продукты могут индуцировать апоптоз. Комплекс гликопротеинов оболочки вируса (gp120/gp41) может вызывать апоптоз как инфицированных, так и неинфицированных клеток.

Env, экспрессирующийся на плазматической мембране инфицированной клетки, может взаимодействовать с молекулами CD4 и подходящим корецептором, вызывая слияние клеток, опосредованное gp41; образующийся в результате синцитий подвергается апоптозу. Апоптоз синцития не связан с активацией сигналпроводящих путей от рецепторов Fas или TNFRI, но ВИЧ-инфицированные Т-клетки становятся более чувствительными к CD95-индуцированному апоптозу.

Синцитий, образующийся в результате слияния Env-экспрессирующих клеток с клетками, экспрессирующими одновременно рецепторы CD4 и CXCR4, подвергается зависимому апоптозу, ведущим процессом в механизме которого являются сдвиги в функционировании митохондрий.

Этот процесс начинается с активизации взаимодействия циклина В с циклин-зависимой киназой-1 (CDK1) и транслокации в ядро молекулы mTOR (mammalian target of rapamycin). Это приводит к р53-зивисимому усилению экспрессии проапоптозного белка Вах с последующим высвобождением из митохондрий цитохрома с и запуском процесса апоптоза.

Белок вирусной оболочки gp120 сам по себе способен индуцировать апоптоз через образование комплексов с противовирусными антителами или за счет взаимодействия gp120 с CD4. При этом в процесс может быть вовлечен рецептор к хемокинам CXCR4. Циркулирующий свободный вирусный белок gp120 может вызывать апоптоз неинфицированных клеток, взаимодействуя с CD4, приводя к активации каспазы 3 и каспазы 6.

Перекрестная сшивка gp120 с молекулами CD4+ на Т-лимфоцитах человека, предварительно активированных с помощью антител к CD3, также может приводить к развитию апоптоза в этих клетках.

Белки ВИЧ с цитотоксическими свойствами

Другие исследования говорят о том, что в этом процессе участвуют механизмы передачи сигналов, связанные с цитоплазматическим «хвостом» молекулы CD4, и его эффективность максимальна при сохранении фрагмента молекулы CD4, так называемого р56, в интактном состоянии. При межклеточной передаче ВИЧ также может происходить быстрая индукция апоптоза при взаимодействии белков вирусной оболочки с CD4.

Наконец, белки оболочки и белок Vpr ВИЧ также могут вызывать апоптоз CD4+-клеток, останавливая их деление в G2-фазе клеточного цикла. Важно отметить, что в некоторых экспериментах наблюдали, что оболочечные белки могут усиливать репликацию вируса в CD4+-клетках, не индуцируя при этом активацию клеток. В дальнейшем эти клетки оказывались защищенными от апоптоза, индуцированного активацией клеток как таковой.

При размножении вирусов биотипа Х4 апоптоз клеток является типичным явлением. При CD95-независимом апоптозе (то есть без участия каспаз) CD4+-клетки могут играть существенную роль как рецепторы CD4, и как CXCR4. Взаимодействие белков оболочки вирусов биотипа Х4 с клеточным рецептором CD4 может вызывать каспазозависимую гибель клетки, тогда как взаимодействие с рецептором CXCR4 приводит к гибели клетки, независимую от каспаз.

Кроме того, эксперименты на мышах SCID/hu, то есть таких, которым трансплантировали мононуклеарные клетки из крови человека, показали, что вирусы биотипа R5, но не цитопатогенные вирусы биотипа Х4, вызывают наиболее интенсивную гибель CD4+-клеток. Причина этого явления неизвестна, но может быть связана с относительными концентрациями вырабатываемых цитокинов (возможно TNF ) и их влиянием на апоптоз CD4+-клеток.

Взаимодействие оболочки белков оболочки вирусов Х4 с рецептором CXCR4 на CD8+-клетках также может приводить к гибели клеток. Такая каспазонезависимая гибель, по-видимому, связана с участием TNF. Важно отметить, что CD8-клетки активируются при ВИЧ-инфекции и становятся более чувствительными к факторам, индуцирующим апоптоз. Кроме того, при активации эти клетки могут начать экспрессировать рецептор CD4 и подвергаться прямому ВИЧ-инфицированию.

Апоптоз CD8-Т-клеток происходит, по-видимому, после того, как gp120-вируса Х4 активирует экспрессию рецептора CXCR4 на макрофагах и CD8+-T-клетках. Одновременная экспрессия в клетке как TNF, так и рецепторов к нему приводит к гибели клетки. Эти данные помогают объяснить, почему при инфицировании Х4-вирусом количество CD8-клеток снижается и заболевание прогрессирует к клинически манифестной форме быстрее.

Однако восстановление численности CD8-Т-клеток в циркулирующей крови происходит раньше, чем CD4+-клеток, что свидетельствует о том, что апоптоз CD8+-клеток периферической крови не так уж выражен.

Гибель клеток при ВИЧ
Гибель клеток под действием изолятов ВИЧ-1, не обладающих цитопатогенными свойствами.
Представлен предполагаемый механизм непрямой гибели CD4+-клеток.
Инфицирование макрофагов ВИЧ-1 может вызывать выработку цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа - TNF),
которые могут индуцировать запрограммированную гибель (апоптоз) CD4+-клеток (инфицированных или неинфицированных). Кроме того, уменьшение продукции интерлейкина-1 (IL-1) инфицированными макрофагами может привести к апоптозу CD4+-клеток, особенно в присутствии антигена.
В некоторых случаях инфицирование CD4+-клеток может привести к активации процесса запрограммированной гибели клетки.

Белки Nef, Vpu, Vpr и Tat ВИЧ в апоптозе клеток

Некоторые другие белки ВИЧ могут запускать гибель клетки по механизму, зависящему от сдвигов в состоянии митохондрий. К ним относятся Nef, Vpu, Vpr и Tat, которые могут инициировать апоптоз клетки в ранние сроки от начала инфекционного процесса; однако при достижении высоких уровней концентрации эти же белки способны блокировать вызванный ими же процесс гибели клетки.

Белок Nef способен увеличивать чувствительность клетки к апоптозу за счет ее активации, причем Nef может индуцировать апоптоз как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках по независящему от рецептора Fas пути. Активация клетки также вызывает увеличение экспрессии на ней корецепторов для ВИЧ, особенно CCR5, что, в свою очередь, повышает чувствительность клеток к ВИЧ-инфекции.

Белок Vpu может способствовать развитию апоптоза за счет того, что он блокирует экспрессию антиапоптозных клеточных белков. Вирусный белок Vpr предрасполагает клетку к апоптозу (как инфицированную, так и неинфицированную) за счет того, что он «арестовывает» процесс клеточного цикла, что сопровождается быстрым падением трансмембранного потенциала в митохондриях и высвобождением из них цитохрома С.

Однако при определенных условиях этот вирусный белок может ингибировать апоптотическую гибель клетки. Недавно получены данные, свидетельствующие о том, что некротическая гибель клеток, которая может наблюдаться при ВИЧ-инфекции, напрямую связана с одновременной экспрессией в клетке белков Vpr и Vif.

Белок Tat может вызывать апоптоз неинфицированных и инфицированных CD4+-лимфоцитов по «Fas - FasL»-зависимому пути, поскольку Tat, кроме прочего, индуцирует в клетке сверхнормальную экспрессию Fas-лиганда и активацию циклин-зависимых киназ и каспаз. Tat подавляет прочие функции клетки и способен оказывать цитотоксическое действие и вызывать апоптоз. Экспрессия только второго экзона Tat в клетке ассоциирована с усилением экспрессии каспазы 8.

Tat в составе инфицированных вирусом клеток, также как и добавленный к клеткам препарат очищенного белка Tat, оказывают пермиссивное действие (то есть усиливают) на апоптоз Т-клеток, вызванный активацией антителами к CD3, или Fas, или TNF. Кроме того, Tat вызывает нарушение оксислительно-восстановительных биохимических реакций, в том числе и в неинфицированных клетках человека, что приводит к их гибели.

Последнее явление не наблюдают в клетках нечеловекообразных приматов, например шимпанзе, используемых в моделях по изучению ВИЧ-инфекции. Тем не менее в некоторых исследованиях клетки, экспрессирующие Tat, проявляли большую устойчивость к цитопатогенному действию как самого Tat, так и других индукторов апоптоза. Кроме того, было показано, что белок Tat защищает Т-клетки и эпителиальные клетки человека, а также нейроны крысы от апоптоза, скорее всего, индуцируя экспрессию Bcl-2.

- Читать "Апоптоз клеток приматов при ВИЧ"

Оглавление темы "Цитотоксическое действие ВИЧ":
  1. Взаимодействие клетки с белками оболочки ВИЧ - gp120 и gp41
  2. Повреждение мембраны и гибель клетки под действием белков ВИЧ
  3. Апоптоз клеток под действием ВИЧ
  4. Механизмы индукции апоптоза при ВИЧ-инфекции
  5. Типы клеток подвергающихся апоптозу при ВИЧ-инфекции
  6. Значение цитокинов в апоптозе при ВИЧ-инфекции
  7. Значение белков ВИЧ в апоптозе клеток
  8. Апоптоз клеток приматов при ВИЧ
  9. Основные моменты по апоптозу клеток при ВИЧ
  10. Механизмы активации клеток при ВИЧ

Популярное среди пользователей: